Целью работы экспертов, оказывающих медицинскую помощь пациентам с муковисцидозом (МВ), явилось создание клинических рекомендаций для детей и взрослых пациентов «Кистозный фиброз (муковисцидоз)».

Материалы и методы. Основу клинических рекомендаций (2020) составили европейские согласительные документы по МВ и национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» (2016, 2019). При создании клинических рекомендаций эксперты руководствовались Федеральным законом от 21.11.11 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323-ФЗ, ст. 2 и нормативными правовыми документами, регулирующими вопросы разработки и утверждения клинических рекомендаций (https://rosmedex.ru/kr/).

Результаты. Клинические рекомендации утверждены Федеральным государственным бюджетным учреждением «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации в августе 2020 г. На их основе подготовлены стандарты медицинской помощи детям и взрослым пациентам с МВ. Расширены алгоритмы диагностики – трехэтапная стратегия ДНК-диагностики, функциональные методы оценки работы CFTR-канала, лабораторная, инструментальная диагностика поражения дыхательной и других систем, диагностика микробно-воспалительного процесса, микробиологический мониторинг и терапевтические подходы. Подробно описаны антибактериальная терапия, дозировка препаратов и курсы.

Заключение. Благодаря обновленным клиническим рекомендациям для детей и взрослых вырабатывается единая тактика диагностики, терапии и динамического наблюдения пациентов с МВ в Российской Федерации и обеспечивается преемственность между педиатрической и терапевтической службами оказания медицинской помощи.

Многообразие клинических проявлений муковисцидоза (МВ) обусловлено различными вариантами гена CFTR. Описание клинических проявлений впервые выявленных генетических вариантов представляет особый интерес.

Целью исследования явилось описание клинических проявлений при впервые выявленных генетических вариантах гена CFTR.

Материалы и методы. Использовались данные Регистра больных МВ (2018). Проводилось трехэтапное обследование – поиск частых мутаций, секвенирование по Сэнгеру, поиск обширных перестроек. Из неописанных генетических вариантов (n = 38) выбраны пациенты (n = 15) с 10 неописанными вариантами гена CFTR. Проведен анализ историй болезни за весь период течения МВ у пациентов, в генотипе которых выявлены p.Tyr84*, G1047S, 3321delG, c.583delC, CFTRdele13,14del18, CFTRdele19-22, c.2619+1G>A, c.743+2T>A, p.Glu1433Gly, CFTRdel4-8del10-11.

Результаты. Выявлены нонсенс-вариант p.Tyr84* у 5 (0,08 %) пациентов, 2 миссенс-варианта c.3139G>A – у 2 (0,03 %) сибсов и c.4298A>G – у 1 пациента; остальные варианты выявлены однократно (0,02 %); 2 делеции со сдвигом рамки считывания 3321delG и c.583delC; 2 варианта нарушения сплайсинга c.2619+1G>A, c.743+2T>A; 3 протяженных перестройки CFTRdele19-22, CFTRdele13,14del18, CFTRdel4-8;del10-11. Последние 2 варианта включают 2 перестройки на 1-м аллеле, что обусловливает тяжелое течение у детей (n = 2) раннего возраста, у 8 из 10 отмечена панкреатическая недостаточность. Один из пациентов с p.Tyr84* наблюдался с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 1 перенес трансплантацию печени. В 100 % случаев обнаружена синегнойная инфекция. Полипоз носа диагностирован у 2 пациентов с p.Tyr84*, по 1 – с G1047S, CFTRdel4-8; del10-11 и с 3321delG, у этого же больного выявлен остеопороз и муковисцидоз-зависимый сахарный диабет. Белково-энергетическая недостаточность установлена у 2 пациентов с панкреатической недостаточностью 3321delG и CFTRdel4-8del10-11 и у одного – с сохранной функцией поджелудочной железы с p.Glu1433Gly.

Заключение. Представлено описание клинической картины ранее не описанных вариантов гена CFTR. По функциональной классификации гена CFTR к I классу относятся 5 из 10 описываемых генетических вариантов, к VII классу, при котором нарушаются процессы транскрипции и трансляции белка, – 3 варианта. Класс выявленных миссенс-вариантов c.3139G>A и c.4298A>G не установлен. Отмечена необходимость дальнейших исследований с помощью функциональных, культуральных и молекулярно-генетических методов.

Выявление начальных проявлений функциональных нарушений легких при муковисцидозе (МВ) имеет огромное значение для своевременной коррекции терапии и улучшения прогноза заболевания.

Целью исследования явилось выявление у детей с МВ наиболее угрожаемых по снижению функции легких возрастных периодов при различных генотипах.

Материалы и методы. Проведен анализ показателей функции внешнего дыхания (ФВД), оцененных с помощью спирометрии, у пациентов с МВ в возрасте 6–18 лет по данным Национального регистра больных МВ (2018).

Результаты. Установлено, что возрасте 6–10 лет показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при «тяжелых» генотипах были статистически значимо ниже по сравнению с таковыми при «мягких» генотипах. В раннем подростковом периоде показатели ФВД продолжали снижаться как при «тяжелых», так и при «мягких» генотипах без статистически подтвержденных различий. В целом в подростковом периоде 15–18 лет сохраняется тренд снижения показателей ФВД при «тяжелых» генотипах, в то время как при «мягких» вариантах наблюдается прирост по сравнению с возрастными группами 11–14 лет.

Заключение. Показано, что «тяжелые» патогенные варианты CFTR оказывали негативное влияние на показатели ФВД во всех возрастных группах. При «мягких» генотипах у пациентов в возрасте 15–18 лет показатели ФВД были выше, чем у детей в возрасте 11–14 лет. Рекомендовано совершенствовать программы наблюдения за подростками с МВ.

Новые функциональные методы исследования активности канала CFTR – определение разности кишечных потенциалов (ОРКП) и форсколиновый тест на кишечных органоидах, получаемых из ректальных биоптатов больных муковисцидозом (МВ), приняты в ведущих лабораториях мира для научной и клинической работы.

Целью исследования явилась оценка возможности применения новейших функциональных методик у взрослых больных МВ – носителей генетических вариантов гена CFTR – N1303K и R334W.

Материалы и методы. Получены ректальные биоптаты у пациенток с МВ (n = 2) в возрасте 36 и 27 лет с генотипом CFTR R334W/F508del и N1303K/3821delT соответственно. Проведены ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах; полученные результаты сопоставлены с клиническими данными.

Результаты. По результатам ОРКП подтверждено, что генетический вариант R334W является «мягким», с сохранением высокой остаточной функциональной активности канала CFTR, тогда как генетический вариант N1303K является «тяжелым» и приводит к утрате рабочего белка CFTR, что соответствует представленной клинической картине. Результаты форсколинового теста свидетельствуют о том, что вариант R334W хорошо поддается коррекции CFTR-модуляторами. Потенциатор VX-770 и корректор VX-809 оказывают слабое действие на стимуляцию форсколином органоидов при генетическом варианте N1303K.

Заключение. Использование метода ОРКП и форсколинового теста на кишечных органоидах позволяет количественно оценить работу белка CFTR и in vitro определить эффективность таргетной терапии у пациентов с МВ.

Муковисцидоз (МВ) – системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания. Считается, что при «тяжелом» генотипе клинические про- явления более выражены и рано манифестируют. При «мягких» генотипах старт клинических проявлений может быть отсрочен.

Материалы и методы. Проведен анализ историй болезни пациентов (n = 2) с МВ без клинических проявлений, наблюдаемых в российских центрах МВ. Для определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) и форсколинового теста на кишечных органоидах использовался биопсийный материал прямой кишки. ДНК для секвенирования выделялась из лейкоцитов венозной крови.

Результаты. При обследовании у 1-й пациентки (девочка 12 лет) установлен генотип F508del/c.1584+18672A>G, у 2-го (мальчик 3 лет) – F508del/G509D-E217G. Диагноз установлен на основании неонатального скрининга. Методом ОРКП выявлена сниженная функция CFTR-канала (плотность тока короткого замыкания (ΔISC) на форсколин у 1-й пациентки – 12,33 ± 2,35, у 2-го пациента – 25,00 ± 3,37 μA / см2, ответ на карбахол и гистамин в отрицательную сторону отражает вход ионов калия в клетки, что характерно для МВ. По данным форсколинового теста на кишечных органоидах показано, что количество функционального белка на апикальной мембране кишечного эпителия увеличивается при действии как потенциатора, так и корректора у обоих пациентов. Наибольший эффект наблюдается при совместном применении потенциатора VX-770 и корректора VX-809.

Заключение. Функциональный тест ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах являются чувствительными методами определения остаточной функциональной активности канала CFTR и позволяют уточнить диагноз в сложных случаях. Изученные генетические варианты c.1584+18672A>G и G509D-E217G относятся к мутациям IV–VI класса, клиническая картина соответствует проявлениям «мягких» мутаций. Пациенты продолжают наблюдаться в российских центрах МВ.

11.03.20 Всемирной организацией здравоохранения объявлена пандемия коронавирусной инфекции (КИ) – COVID-19. Европейским обществом по муковисцидозу (МВ) (European Cystic Fibrosis Society – ECFS) разработана программа наблюдения ECFS-COVID-19 для сбора информации об особенностях течения COVID-19 у больных МВ. К исследованию ECFS присоединились и российские центры МВ. Сбор информации ECFS осуществлялся только через национальные регистры. Национальный регистр больных МВ Российской Федерации существует с 2011 г., его данные входят в Европейский регистр.

Целью исследования явился анализ распространенности и течения COVID-19 у взрослых пациентов с МВ в Санкт-Петербурге и Ленинградской области (ЛО).

Материалы и методы. Проанализированы данные взрослых больных МВ (n = 10: 4 женщины, 6 мужчин; возраст – 21–43 года) проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, в период с 11.03.20 по 24.12.20 перенесших COVID-19. На начало исследования в Санкт-Петербурге и Ленинградской области проживали 56 взрослых больных МВ. Все пациенты находились на дистанционном (по телефону) наблюдении, при выявлении симптомов острой респираторной вирусной инфекции и обострении заболевания проводилось исследование назофарингеального мазка на SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции, дистанционно назначалась терапия, при наличии показаний – стационарное лечение.

Результаты. С полисегментарной пневмонией госпитализированы 2 больных (1 мужчина 32 лет и 1 женщина 31 года) с МВ смешанной формы тяжелого течения, остальные 8 пациентов лечились амбулаторно. Только у 1 амбулаторного больного 43 лет отмечены выраженные клинические проявления COVID-19, состояние расценено как средней степени тяжести, остальные амбулаторные больные перенесли болезнь по типу острого респираторного заболевания легкой степени. У всех пациентов проведено лечение с положительной динамикой. За период наблюдения умерли 3 больных МВ (2 мужчин, 1 женщина), причиной смер- ти явилось прогрессирование дыхательной недостаточности, при этом рентгенологических и неоднократных лабораторных данных, подтверждающих новую КИ, не получено. На 24.12.20 живы 53 взрослых больных МВ.

Заключение. Заболеваемость COVID-19 среди взрослых больных МВ, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, составила 17,85 % – меньше, чем в общей попу- ляции. В редких случаях болезнь протекала в тяжелой форме. Отмечается также эффективность лечения в амбулаторных условиях и отсутствие смертельных исходов от COVID-19.

Антибактериальная терапия (АБТ) синегнойной инфекции при муковисцидозе (МВ) остается основным фактором, определяющим функцию легких и продолжительность жизни больных. Основным патогеном, который определяет степень тяжести течения МВ, продолжительность и качество жизни пациентов, является Pseudomonas aeruginosa.

Целью исследования явилось изучение эффективности, безопасности и оценка удовлетворенности ингаляционной терапии препаратом Тобрамицин-Гобби при синегнойной инфекции у детей с МВ.

Материалы и методы. В неинтервенционном проспективном когортном многоцентровом исследовании принимали участие дети (n = 35; возраст – 6–18 лет) с установленным диагнозом МВ, наличием синегнойной инфекции (первый высев, рецидивирующая и хроническая инфекция), наблюдавшиеся в 8 российских центрах МВ. В течение 6 мес. дети получали ингаляционную терапию указанным препаратом циклами по 28 дней ингаляций / 28 дней перерыв. Контролировались показатели респираторной функции, бактериальная флора дыхательных путей с оценкой степени обсемененности, показатели массы тела и роста, применяемая АБТ по поводу респиратор- ных эпизодов. Дети и их родители заполняли анкету пациента «Оценка удовлетворенности препаратом», при этом отмечалось самочувствие по визуальной аналоговой шкале до начала лечения и после каждого цикла приема препарата.

Результаты. На фоне терапии в 6 (17,7 %) случаях (2 – с первичным высевом, 3 – с рецидивирующим, 1 – с хронической синегнойной инфекцией) выявлено отсутствие высева P. аeruginosa, уменьшение степени обсемененности, сокращение числа курсов АБТ, улучшение показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду. Зарегистрированы нежелательные побочные реакции (n = 1).

Заключение. Показана эффективность препарата Тобрамицин-Гобби при первичном высеве, интермиттирующей и хронической инфекции, вызванной P. аeruginosa, его безопасность и хорошая переносимость.

Хронический риносинусит (ХРС), в т. ч. полипозный (ХПРС), является одним из проявлений муковисцидоза (МВ). Околоносовые пазухи (ОНП) рассматриваются как резервуар патогенной микрофлоры и источник нисходящего инфицирования всего респираторно- го тракта. Тем не менее патология ОНП обычно оценивается в отрыве от нижних дыхательных путей, как и всего спектра полиорганного поражения при МВ.

Целью исследования явилась оценка распространенности ХПРС и его взаимной корреляции с другими характеристиками течения МВ у российских детей.

Материалы и методы. В исследовании принимали участие дети (n = 2 216) от 0 до 18 лет из 81 региона Российской Федерации, состоящие в Регистре больных муковисцидозом в Российской Федерации (2018). Сравнивались показатели, полученные у больных с установленным диагнозом ХПРС (n = 599) и лиц без такового (n = 1 617). Оценивались распространенность в зависимости от возраста, половой состав, показатели функции внешнего дыхания (ФВД), нутритивного статуса, микробиологический статус, наличие осложнений, потребность в различных видах терапии, средняя длительность стационарного лечения в течение 1 года. Обработка данных проводилась при помощи методов параметрической и непараметрической статистики.

Результаты. Установлено, что средняя распространенность ХПРС у детей с МВ, по данным Регистра, составила 27,03 %, при этом отмечена тенденция к ее повышению с возрастом. Зафиксированы следующие достоверные различия между группами: среди детей с ХПРС чаще встречались мутация F508del в гомозиготном состоянии, интермиттирующее и хроническое инфицирование Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный, метициллинчувствительный), МВ-ассоциированный сахарный диабет с ежедневным использованием инсулина, поражение печени (как с циррозом, так и без такового), остеопороз, более частая потребность в системной антибактериальной и ингаляционной (за исключением бронходилататоров) терапии, а также относительно высокая потребность в госпитализации. Показатели ФВД (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированная жизненная емкость легких) и индекс массы тела неожиданно оказались выше у пациентов с назальным полипозом, что, вероятно, связано с ограничением состава исследуемых групп детским возрастом и отсутствием анализа показателей ФВД в возрастных группах детей и подростков.

Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать ХПРС в качестве негативного предиктора течения МВ, при этом требуется внимание со стороны не только специалистов по МВ и оториноларингологов, но и их междисциплинарное взаимодействие.

В настоящее время остается актуальной проблема достижения клинического контроля у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Таким образом, большой интерес представляют результаты крупного многоцентрового исследования, проведенного в странах восточной Европы, включая Российскую Федерацию, посвященного изучению клинической эффективности двойной бронходилатационной терапии в условиях реальной клинической практики.

Целью работы явилась оценка изменений клинического контроля у пациентов с ХОБЛ, получающих лечение комбинацией длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХП) (тиотропия бромид / олодатерол 5 / 5 мкг в ингаляторе Респимат®) в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты с ХОБЛ (n = 1 476), проживающие в Российской Федерации, старше 40 лет, которым назначен препарат тиотропия бромид / олодатерол 5 / 5 мкг в ингаляторе Респимат® в соответствии с действующими российскими и зарубежными клиническими рекомендациями. Период наблюдения составил 6 нед. Оценивался клинический контроль над ХОБЛ по Клиническому опроснику по хронической обструктивной болезни легких (Clinical COPD Questionnaire – CCQ), общего состояния пациента, выраженности одышки по Модифицированной шкале одышки, частоты использования коротко- действующих бронходилататоров для купирования симптомов. Критерием терапевтического успеха явилось уменьшение суммы баллов по шкале CCQ на минимально клинически значимую величину – 0,4 балла.

Результаты. На фоне терапии тиотропия бромидом / олодатеролом 5 / 5 мкг у 89,84 % пациентов удалось достичь терапевтического успеха, т. е. число баллов по CCQ уменьшилось более чем на 0,4 (95%-ный доверительный интервал – 88,2–91,3 %; р < 0,0001). В среднем общая оценка по CCQ уменьшилась между 1-м и 2-м визитами на 1,31 ± 0,97 балла, выраженность симптомов – на 1,39 ± 1,03 балла, функциональное состояние – на 1,2 ± 1,1 балла, психическое состояние – на 1,38 ± 1,31 балла. Достижение клинического контроля не зависело от сопутствующей патологии, тяжести заболевания, возраста пациентов и ранее используемой терапии.

Заключение. Согласно полученным результатам на широкой выборке пациентов из реальной практики подтверждена высокая клиническая эффективность тиотропия бромида / олодатерола 5 / 5 мкг при достижении клинического контроля над ХОБЛ.

Базисная терапия муковисцидоза (МВ) направлена в настоящее время на замедление патологических процессов, связанных со снижением активности белка CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в желудочно-кишечном тракте и респираторной системе. Панкреатическая недостаточность хорошо компенсируется заместительной терапией микросферическими ферментами, потреблением высококалорийной, богатой белками и жирами диетой. Постоянное лечение болезни легких, обусловленной МВ, нацелено на улучшение клиренса бронхиального дерева, подавление хронической бактериальной инфекции и местного хронического воспаления. Однако до 2012 г. терапия, исправляющая дефект гена или его продукта, не разработаны.

Целью обзора явился анализ данных литературы по применению модуляторов CFTR по их эффективности и безопасности, а также перспективы создания новых модуляторов для терапии МВ.

Материалы и методы. Использованы данные литературы (45 статей) по применению CFTR-модуляторов, а также данные международных сайтов.

Результаты. Со времени открытия в 1989 г. гена CFTR описано > 2 000 мутаций или вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR (генетические варианты), препятствующие синтезу белка CFTR, его транспорту к апикальной мембране клетки или нарушающие его функцию в качестве канала анионов хлора. Хотя в настоящее время полная замена мутантного гена нормальной копией невозможна, идентифицированы малые молекулы, способные модифицировать мутантный белок CFTR таким образом, что его функция становится близкой к нормальной. Возможность терапевтических мероприятий определяется классом мутации. В клинической практике фармакологическое моделирование ионного транспорта возможно в настоящее время только с использованием модуляторов CFTR – корректоров и потенциаторов.

Зключение. В обзоре приводятся определение этих групп препаратов и описание 4 зарегистрированных СFTR-модуляторов, включающих молекулы ивакфтор, лумакофтор, тезакафтор, элексакафтор. Приведены данные о перспективных разработках модуляторов следующего поколения и перспективы персонализированного подбора препаратов с использованием технологии кишечных органоидов.

Несмотря на невысокую распространенность муковисцидоза (МВ), затраты на терапию этого заболевания составляют значительную долю в системе здравоохранения.

Целью исследования явилась экономическая оценка совокупных затрат на лекарственные препараты в год для детей с МВ в зависимости от возраста и течения заболевания.

Материалы и методы. Для проведения фармакоэкономического анализа сформированы группы гипотетических пациентов по особенностям течения МВ с учетом необходимого объема базисной терапии МВ, потребности в антибактериальной терапии, осложнений.

Результаты. Затраты на базисное лечение пациентов с МВ на моделях гипотетических пациентов в разном возрасте при разном течении заболевания могут сильно различаться. Значительно увеличивается стоимость терапии МВ с возрастом и при инфицировании дыхательных путей пациента Pseudomonas aeruginosa, в особенности с переходом ее в хроническую форму, при полипозном синусите и развитии недостаточности нутритивного статуса.

Заключение. Следует регулярно проводить не только динамическое наблюдение пациентов с контролем микрофлоры дыхательных путей, но и эффективную своевременную эрадикационную терапию при инфекции P. aeruginosa и другой патогенной флоры. Помимо усугубления прогноза заболевания для пациента, высокая стоимость терапии хронической инфекции оказывает сильное влияние на затраты. Снижение показателей инфицирования и тяжести состояния может привести к значительной экономии средств.