Фенотип пациентов с комплексным аллелем s466x-r1070q при муковисцидозе в Российской Федерации

Оценка вклада в развитие муковисцидоза (МВ) редких и ранее не идентифицированных мутаций, а также определение связи генотип–фенотип и влияния генов-модификаторов на тяжесть течения представляет значительный интерес. В последние годы у ряда российских пациентов выявлено носительство комплексного аллеля S466X-R1070Q. Описанию фенотипических проявлений данного комплексного аллеля посвящено ограниченное число работ. Целью данного исследования явилось изучение фенотипических проявлений МВ у носителей комплексного аллеля S466X(TGA)-R1070Q на основе данных регистра больных муковисцидозом (Российская Федерация, 2014). Материалы и методы. Проанализированы данные Национального регистра больных муковисцидозом (2014), в который включены показатели пациентов (n = 2 131) из 74 регионов. Комплексный аллель S466X-R1070Q отмечен в 17 случаях (основная группа), мутация F508del в гомозиготном состоянии – в 170 (группа сравнения). Группы не различались по возрасту диагностики заболевания и полу. Проведен сравнительный анализ между группами по различным клинико-функциональным и микробиологическим параметрам, характеризующим основное заболевание, оценены различия в выживаемости между группами. Результаты. При изучении показателей потового теста выявлено, что в основной группе уровень хлоридов пота оказался выше, чем в группе сравнения (116,53 ммоль / л vs 102,2 ммоль / л; р = 0,0341). В общей группе с комплексным аллелем число умерших составило 11,77 % vs 3,53 % в группе гомозигот F508del (р = 0,159). Кроме того, по результатам анализа показано отсутствие достоверных различий функции выживания между сравниваемыми группами (p = 0,058). Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду был выше в основной группе – 84,69 ± 17,85 %долж. vs 64,95 ± 27,16 %долж. в группе сравнения (р = 0,0483). Пациенты также не различались по показателям перцентилей роста, массы тела и индекса массы тела. Амилоидоз и пневмоторакс отсутствовали в группе пациентов с S466X(TGA)-R1070Q, но наблюдались у лиц группы сравнения. Полипы встречались у 19 (11,17 %) больных с генотипом F508del/F508del и отсутствовали в основной группе. Сахарный диабет и цирроз печени выявлены в группах наблюдения с одинаковой частотой; остеопороз в группе сравнения отмечен у 10 % больных и у 1 (5,88 %) пациента основной группы. Группы не различались по частоте хронической и интермиттирующей инфекции Pseudomonas aeruginosa, хронической инфекции Staphylococcus aureus, однако в основной группе чаще наблюдалась Burkholderia cepacia сomplex – у 23,52 % vs 10,58 % больных в группе сравнения; Stenotrophomonas maltophilia – у 11,76 % vs 2,35 % соответственно. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что комплексный аллель S466X(TGA)-R1070Q проявляет свойства мутаций I класса, следовательно, его можно отнести к «тяжелым» мутациям.

1. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Под ред. Е.И.Кондратьевой и др. М.: ООО «Компания Боргес»; 2016.

2. Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179-196. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2008.03.009.

3. Ahmed N., Corey M., Forstner G. et al. Molecular consequences of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas. Gut. 2003; 52 (8): 1159-1164.

4. Koch C., Cuppens H., Rainisio M. et al. European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31 (1): 1-12.

5. Borowitz D., Durie P.R., Clarke L.L. et al. Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41 (3): 273-285.

6. Муковисцидоз. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год. Под ред. Е.И.Кондратьевой и др. М.: Медпрактика-М; 2016.

7. Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Черняк А.В. и др. Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным Национального регистра (2014). Пульмонология. 2016; 26 (2): 133-151. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-2-133-151.

8. Krasnov K.V., Tzetis M., Cheng J. et al. Functional studies of rare missense mutations in CFTR facilitate interpretation of genotype-phenotype relationships. Hum. Mutat. 2008; 29 (11): 1364-1372. https://doi.org/10.1002/humu.20866.

9. Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276-280. https://doi.org/10.1089/gte.2004.8.276.

10. Petrova N., Kashirskaya N., Zinchenko R. et al. Genotype-phenotype correlation in Russian cystic fibrosis patients with S466X-R1070Q complex allele. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: S42. https://doi.org/10.1016/S1569-1993(15)30133-8.

11. Mickle J.E., Milewski M., Macek M. Jr, Cutting G.R. Effects of cystic fibrosis and congenital bilateral absence of the vas deferens-associated mutations on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-mediated regulation of separate channels. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66 (5):1485-1495. https://doi.org/10.1086/302893.

12. Seibert F.S., Linsdell P., Loo T.W. et al. Disease-associated mutations in the fourth cytoplasmic loop of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator compromise biosynthetic processing and chloride channel activity. J. Biol. Chem. 1996; 271 (25):15139-15145.

13. Sermet-Gaudelus I., Dechaux M., Vallee B. et al. Chloride transport in nasal ciliated cells of cystic fibrosis heterozygotes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (9): 1026-1031. https://doi.org/10.1164/rccm.200406-740OC.

14. Elahi E., Khodadad A., Kupershmidt I. et al. A haplotype framework for cystic fibrosis mutations in Iran. J. Mol. Diagn. 2006; 8 (1): 119-127.

15. Radivojevic D., Djurisic M., Lalic T. et al. Spectrum of cystic fibrosis mutations in Serbia and Montenegro and strategy for prenatal diagnosis. Genet. Test. 2004; 8 (3): 276-280. https://doi.org/10.1089/gte.2004.8.276.