РОЛЬ ГЕНА-МОДИФИКАТОРА TCF7L2 В ВОЗНИКНОВЕНИИ ДИАБЕТА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

Изучена частота встречаемости аллелей и генотипов 3 полиморфизмов (rs12255372, rs7903146, rs11196205) в гене transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) у взрослых больных муковисцидозом (МВ) с нарушениями углеводного обмена (НУО), больных МВ без НУО, пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и в группе контроля. Показано, что в российской популяции у носителей полиморфизма rs12255372 повышен риск развития СД 2. При исследовании полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 выявлено, что частота аллеля С преобладала над частотой аллеля Т во всех 4 группах. Не выявлено значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного полиморфного маркера в исследуемых группах. Продемонстрировано, что наличие аллеля C и генотипов C/C + C/G обусловливает протективный характер и снижение риска развития НУО у больных МВ. Напротив, при наличии аллеля G и гомозиготного генотипа G/G риск развития НУО повышается в 2,0–2,5 раза.

муковисцидоз, сахарный диабет, нарушения углеводного обмена, муковисцидоззависимый сахарный диабет, аллели, генотипы, ген TCF7L2, полиморфизмы: IVS3 C-T (rs7903146), IVS4 G-T (rs12255372), IVS3, G-C (rs11196205)

1. Капранов Н.И. Эпидемиология, клинико-генетические особенности, лечение и реабилитация больных муковисцидозом. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997; 2: 16–23. / Kapranov N.I. Epidemiology, clinical and genetic features, treatment and rehabilitation of cystic fibrosis patients. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 1997; 2: 16–23 (in Russian).

2. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2000; 1: 62–66. / Kapranov N.I. Cystic fibrosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, kolonoproktologii. 2000; 1: 62–66 (in Russian).

3. Davis P.B. Cystic Fibrosis Since 1938. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 475–482.

4. Самильчук Е.И., Чучалин А.Г. Гетерозиготность по мутации дельта F580 гена муковисцидоза среди больных с хронической обструктивной патологией органов дыхания. Пульмонология. 1994; 3: 47–50. / Samilchuk E.I., Chuchalin A.G. Heterozygosity for delta F580 gene mutations in patients with chronic obstructive respiratory disease. Pul'monologiya. 1994; 3: 47–50 (in Russian).

5. Красовский С.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л. и др. Динамика выживаемости больных муковисцидозом в Москве и Московской области за периоды 1992–2001 и 2002–2011 гг. Пульмонология. 2012; 3: 79–86. / Krasovskiy S.A., Chernyak A.V., Amelina E.L. et al. Survival dynamics in cystic fibrosis patients in Moscow and Moscow region in 1992–2001 and 2002–2011. Pul'monologiya. 2012; 3: 79–86 (in Russian).

6. Fischman D., Nookala V.K. Cystic fibrosis-related diabetes mellitus: etiology, evaluation, and management. Endocr. Pract. 2008; 14 (9): 1169–1179.

7. MacDonald A., Holden C., Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues. J. Roy. Soc. Med. 1991; 84 (18): 28–35.

8. Красовский С.А., Никонова В.С., Каширская Н.Ю. и др. Клинико-генетическая, микробиологическая и функциональная характеристика больных муковисцидозом, проживающих в Москве и Московской области. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 17–23. / Krasovskiy S.A., Nikonova V.S., Kashirskaya N.Yu. et al. Clinical, genetic, microbiological and functional parameters of patients with cystic fibrosis living in Moscow and Moscow region. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2013; 12 (1): 17–23 (in Russian).

9. Godbout A., Hammana I., Potvin S. et al. No relationship between mean plasma glucose and glycated haemoglobin in patients with cystic fibrosis-related diabetes. Diabet. Metab. 2008; 34 (6, Pt 1): 568–573.

10. Tierney S., Webb K., Jones A. et al. Living with cystic fibrosis-related diabetes or type 1 diabetes mellitus: a comparative study exploring health-related quality of life and patients' reported experiences of hypoglycaemia. Chron. Illn. 2008; 4 (4): 278–288.

11. WHO. Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Technical Report Series 727. Geneva, WHO, 1985.

12. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabet. Care. 1997; 20: 1183–1197.

13. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Дис. … д-ра мед. наук. М.; 2001. / Kashirskaya N.Yu. Digestive Tract, Pancreas and Hepatobiliary System in Patients with Cystic Fibrosis: Diss. [Sostoyanie zheludochno-kishechnogo trakta, podzheludochnoy zhelezy i gepatobiliarnoy sistemy u bol'nykh mukovistsidozom]. Moscow, 2001 (in Russian).

14. Blackman S.M., Hsu S., Vanscoy L.L. et al.Genetic modifiers play a substantial role in diabetes complicating cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (4): 1302–1309.

15. Tong Y., Lin Y., Zhang Y. et al. Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis. BMC Med. Genet. 2009; 10: 15.

16. Bodhini D., Radha V., Dhar M. et al. The rs12255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians. Metabolism 2007; 56 (9): 1174–1178.

17. Finkelstein S.M., Wielinski C.L., Elliott G.R. et al. Diabetes mellitus associated with cystic fibrosis. J. Pediatr. 1988; 112:373–377.

18. Moran A., Diem P., Klein D.J. et al. Pancreatic endocrine function in cystic fibrosis. J. Pediatr. 1991; 118: 715–723.

19. Garagorri J.M., Rodriguez G., Ros L., Sanchez A. Early detection of impaired glucose tolerance in patients with cystic fibrosis and predisposition factors. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001; 14: 53–60.

20. Milla C.E., Warwick W.J., Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 891–895.

21. Yung B., Noormohamed F.H., Kemp M. et al. Cystic fibrosisrelated diabetes: the role of peripheral insulin resistance and beta-cell dysfunction. Diabet. Med. 2002; 19: 221–226.

22. Dobson L., Sheldon C.D., Hattersley A.T. Understanding cystic-fibrosis-related diabetes: best thought of as insulin deficiency? J. Roy. Soc. Med. 2004; 97 (Suppl. 44): 26–35.

23. Ali B.R. Is cystic fibrosis-related diabetes an apoptotic consequence of ER stress in pancreatic cells? Med. Hypothes. 2009; 72 (1): 55–57.

24. Самойленко В.А., Красовский С.А., Марченков Я.В. и др. Клинические особенности течения муковисцидоза у взрослых больных с нарушением углеводного обмена. Терапевтический архив. 2013; 3: 32–37. / Samoylenko V.A., Krasovskiy S.A., Marchenkov Ya.V. et al. Clinical features of cystic fibrosis in adults with carbohydrate metabolism disorders. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 3: 32–37 (in Russian).

25. Dobson L., Sheldon C.D., Hattersley A.T. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care 2003; 26: 1940–1941.

26. Florez J.C., Jablonski K. A., Bayley N. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the diabetes prevention program. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (3): 241–250.

27. Liu Z., Habener J. F. Glucagon-like peptide-1 activation of rCFZL2-dependent Wnt signaling enhances pancreatic beta cell proliferation. J. Biol. Chem. 2008; 283: 8723–8735.

28. Van Vliet-Ostaptchouk J. V. et al. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort. Diabetologia 2007; 50 (1): 59–62.

29. Chandak G. R., Janipalli C.S., Bhaskar S. et al. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population. Diabetologia. 2007; 50 (1): 63–67.

30. Grant S.F., Thorleifsson G., Reynisdottir I. et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genet. 2006; 38: 320–323.