Кооперативные взаимодействия транскрипционных факторов Fохр3, с-Maf, GATA3 и T-bet при различных вариантах бронхиальной астмы

В современных представлениях о патогенезе бронхиальной астмы (БА) особое место отводится кооперативным взаимодействиям транскрипционных факторов, а также формируемым в результате этих взаимодействий микросетям.

Целью исследования явилось установление патогенетической роли транскрипционных факторов Fохр3, GATA-3, c-Maf, T-bet при различных вариантах БА.

Материалы и методы. Обследованы практически здоровые лица (n = 47) и больные (n = 82) аллергической (АБА) (n = 42) и неаллергической (НАБА) (n = 40). Экспрессия мРНК транскрипционных факторов Fохр3 (forkheadboxP3), с-Maf (transcriptionfactorMaf), GATA3 (GATA-bindingprotein 3) и T-bet (T-boxprotein, TBX21) оценивалась путем проведения полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Концентрация иммуноглобулина (Ig)-E и цитокинов (интерлейкины (IL)-4, IL-13, IL-17, IL-6, и интерферон (IFN)-γ) в сыворотке крови определялась с помощью стандартной методики иммуноферментного анализа.

Результаты. Полученные результаты свидетельствуют о наличии дисбаланса в системах Th1/Th2/Foxp3+Treg и Th17/Foxp3+Treg у больных БА. Выявлено снижение экспрессии мРНК Fохр3 у больных БА в сравнении с группой практически здоровых лиц, что, вероятно, свидетельствует о снижении регуляторной роли Treg при БА. В то же время тяжесть заболевания характеризуется уровнем экспрессии мРНК Foxp3, а также концентрацией IL-17 и IL-6. Обнаруженная обратная зависимость в величинах данных показателей указывает на развитие у больных БА дисбаланса между Foxp3 + Treg и Th17 в пользу повышения активности Th17 и снижения Foxp3 + Treg клеток. Мононуклеары больных АБА характеризуются значительным преобладанием экспрессии мРНК Th2-специфичных транскрипционных факторов c-Maf и GATA3, ассоциированных с ними цитокинов (IL-4, IL-13) и IgE. В то же время у пациентов с АБА обнаруживалось снижение уровня экспрессии T-bet по сравнению с группой практически здоровых лиц и больных НАБА.

Заключение. При нарастании степени тяжести БА в группе НАБА выявлено снижение экспрессии мРНК T-bet и повышение экспрессии GATA3, что свидетельствует о нарастании Th1/Th2-клеточного дисбаланса в сторону доминирования Th2-ответа.

1. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб: Нордмедиздат; 2006.

2. Wei B., Zhang H., Li L. et al. T helper 17 cells and regulatory T-cell imbalance in paediatric patients with asthma. J. Int. Med. Res. 2011; 39 (4): 1293–1305.

3. Zhu J., Min B., Hu-Li J. et al. Conditional deletion of Gata3 shows its essential function in T(H)1-T(H)2 responses. Nat. Immunol. 2004; 5 (11): 1157–1165. DOI: 10.1038/ni1128.

4. Fan R., Lan Y., Chen J. et al. T-bet expression in CD8+ T cells associated with chronic hepatitis B virus infection. Virol. J. 2016; 13: 14. DOI: 10.1186/s12985-016-0473-y.

5. Wan Y.Y., Flavell R.A. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature. 2007; 445 (7129): 766–770. DOI: 10.1038/nature05479.

6. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M. et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature. 2008; 453 (7192): 236–240. DOI: 10.1038/nature06878.

7. Lai C.Y., Lin S.Y., Wu C.K. et al. Tyrosine phosphorylation of c-Maf enhances the expression of IL-4 gene. J. Immunol. 2012; 189 (4): 1545–1550. DOI: 10.4049/jimmunol.1200405.

8. Ho I.C., Lo D., Glimcher L.H. С-maf promotes T helper cell type 2 (Th2) and attenuates Th1 differentiation by both interleukin 4-dependent and -independent mechanisms. J. Exp. Med. 1998; 188 (10): 1859–1866.

9. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации. СПб: ВВМ; 2010.

10. Shi Y.H., Shi G.C., Wan H.Y. et al. An increased ratio of Th2/Treg cells in patients with moderate to severe asthma. Chin. Med. J. (Engl.). 2013; 126 (12): 2248–2253.

11. Krogulska A., Polakowska E., Wąsowska-Królikowska K. et al. Decreased FOXP3 mRNA expression in children with atopic asthma and IgE-mediated food allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015; 115 (5): 415–421. DOI: 10.1016/j.anai.2015.08.015.

12. Al-Ramli W., Préfontaine D., Chouiali F. et al. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123 (5): 1185–1187. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.02.024.

13. Dragon S., Rahman M.S., Yang J. et al. IL-17 enhances IL-1beta-mediated CXCL-8 release from human airway smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007; 292 (4): L1023–1029. DOI: 10.1152/ajplung.00306.2006.

14. Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science. 2003; 299 (5609): 1033–1036. DOI: 10.1126/science.1078231.

15. Neveu W.A., Allard J.L., Raymond D.M. et al. Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function. Respir. Res. 2010; 11: 28. DOI: 10.1186/1465-9921-11-28.

16. Chapoval S., Dasgupta P., Dorsey N.J., Keegan A.D. Regulation of the T helper cell type 2 (Th2)/T regulatory cell (Treg) balance by IL-4 and STAT6. J. Leukoc. Biol. 2010; 87 (6): 1011–1018. DOI: 10.1189/jlb.1209772.

17. Maek A.W., Buranapraditkun S., Klaewsongkram J., Ruxrungtham K. Increased interleukin-17 production both in helper T cell subset Th17 and CD4-negative T cells in human immunodeficiency virus infection. Viral. Immunol. 2007; 20 (1): 66–75.

18. Nosratabadi R., Rastin M., Sankian M. et al. Hyperforin-loaded gold nanoparticle alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing Th1 and Th17 cells and upregulating regulatory T cells. Nanomedicine. 2016; 12 (7): 1961–1971. DOI: 10.1016/j.nano.2016.04.001.