Реслизумаб в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой эозинофильного фенотипа

Известно, что у больных тяжелой бронхиальной астмой (БА) часто не достигается контроль над заболеванием. При этом избыточное эозинофильное воспаление дыхательных путей является одной из ключевых причин тяжелого неконтролируемого течения БА. В структуре тяжелой неконтролируемой БА частота эозинофильного фенотипа воспаления достаточно высока. Так, около 55 % пациентов характеризуются уровнем эозинофилов в индуцированной мокроте ≥ 3 %. Эозинофильный фенотип БА ассоциируется с большей выраженностью симптомов, аллергией, нередко с поздним развитием заболевания и неполным ответом на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС). В многочисленных исследованиях подтверждена связь между повышенным уровнем эозинофилов в дыхательных путях и более частыми и тяжелыми обострениями БА, а также сниженной функцией легких, повышенным приемом ГКС и других лекарственных препаратов, более частым использованием услуг здравоохранения. Тяжелая эозинофильная БА характеризуется преимущественно поздним началом заболевания, персистирующей эозинофилией в дыхательных путях и периферической крови. Ей свойственны частые обострения, постоянная или эпизодическая зависимость от применения системных ГКС для достижения лучшего контроля над заболеванием, а также неблагоприятный прогноз естественного течения. Преимущественно эозинофильный тип воспаления дыхательных путей является характерным проявлением Т2-эндотипа БА, который реализуется за счет доминирования Th2-лимфоцитарного ответа (аллергическая БА) и / или высокой активности врожденных лимфоидных клеток 2-го типа – ILC2-клеток, участвующих в развитии как неаллергической, так и аллергической БА. Как Th2-, так и ILC2-клетки увеличивают уровни интерлейкина-5 (IL-5), который играет важную роль в формировании неконтролируемого эозинофильного воспаления в бронхолегочном регионе у больных, страдающих Т2-эндотипом тяжелой БА, стимулируя созревание предшественников эозинофилов в костном мозге, мобилизацию эозинофилов и предшественников из костного мозга, накопление эозинофилов в крови, эозинофильную инфильтрацию ткани легких и миграцию эозинофилов в очаг воспаления. Новый препарат Реслизумаб (Синкейро) является первым зарегистрированным в России анти-IL-5 иммунологическим биопрепаратом для лечения тяжелой БА с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Как гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k), высокоафинное к IL-5, Реслизумаб специфически связывается с ним и препятствует взаимодействию IL-5 с его рецептором на поверхности клеток, нарушая процесс, лежащий в основе патофизиологии бронхиального воспаления при БА, включая созревание и выживаемость эозинофилов, воспаление и ремоделирование дыхательных путей. Клинические эффекты Реслизумаба проявляются снижением частоты обострений БА, улучшением функции легких и контроля над заболеванием.

1. Bousqet J., Mantzouranis E., Cruz A.A. et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (5): 926–938. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.07.019.

2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2017. Available from: http://www.ginasthma.org

3. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011; (6): 87–93. DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93.

4. Schleich F., Brusselle G., Louis R. et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir. Med. 2014; 108 (12): 1723–1732. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.10.007.

5. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J. et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N. Engl. J. Med. 1990; 323 (15): 1033–1039. DOI: 10.1056/NEJM199010113231505.

6. Miranda C., Busacker A., Balzar S. et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113 (1): 101–108. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.10.041.

7. Kupczyk M., ten Brinke A., Sterk P.J. et al. Frequent exacerbators – a distinct phenotype of severe asthma. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44 (2): 212–221. DOI: 10.1111/cea.12179.

8. Hastie A., Moore W.C., Meyers D.A. et al. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (5): 1028–1036.e13. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.02.008.

9. Tran T.N., Khatry D.B., Ke X. et al. High blood eosinophil count is associated with more frequent asthma attacks in asthma patients. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014; 113 (1): 19–24. DOI: 10.1016/j.anai.2014.04.011.

10. Malinovschi A. Exhaled nitric oxide levels and blood eosinophil counts. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (4): 821–827.e1-5. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.06.007.

11. Walford H.H., Doherty T.A. Diagnosis and management of eosinophilic asthma: a US perspective. J. Asthma Allergy. 2014; 7: 53–65. DOI: 10.2147/JAA.S39119.

12. Nutman T.B. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007; 27 (3): 529–549. DOI: 10.1016/j.iac.2007.07.008.

13. Buhl R., Humbert M., Bjermer L. et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur. Respir. J. 2017; 49: 1700634. DOI: 10.1183/13993003.00634-2017.

14. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M.E. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir. Med. 2015; 3 (5): 355–366. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9.

15. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (3): 218–224. DOI: 10.1164/rccm.200711-1754OC.

16. de Groot J.C., Storm H., Amelink M. et al. Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma. ERJ Open Res. 2016; 2 (2): 00100–2015. DOI: 10.1183/23120541.00100-2015.

17. Chung K.F. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J. Intern. Med. 2016; 279 (2): 192–204. DOI: 10.1111/joim.12382.

18. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. Consilium Medicum. 2016; 18 (11): 30–38.

19. Locksley R.M. Asthma and allergic inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 777–783. DOI: 10.1016/j.cell.2010.03.004.

20. Li B.W., Hendriks R.W. Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology. 2013; 140 (3): 281–287. DOI: 10.1111/imm.12153.

21. Lambrecht B.N., Hammad H. The immunology of asthma. Nat. Immunol. 2015; 16: 45–56. DOI:10.1038/ni.3049.

22. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T. et al. Cellular mechanisms underlying eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in asthma. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 879783. DOI: 10.1155/2015/879783.

23. Brusselle G.G., Maes T., Bracke K.R. Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat. Med. 2013; 19 (8): 977–979. DOI: 10.1038/nm.3300.

24. Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (1): 9–22. DOI: 10.1038/nri3341.

25. Louis R., Sele J., Henket M. et al. Sputum eosinophil count in a large population of patients with mild to moderate steroid-naive asthma: distribution and relationship with methacholine bronchial hyperresponsiveness. Allergy. 2002; 57 (10): 907–912.

26. Janeway C.A. Jr, Travers P., Walport M. et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. New York: Garland Science; 2001.

27. Walsh G.M. Profile of reslizumab in eosinophilic disease and its potential in the treatment of poorly controlled eosinophilic asthma. Biologics. 2013; 7: 7–11. DOI: 10.2147/BTT.S30133.

28. Rothenberg M.E., Hogan S.P. The eosinophil. Ann. Rev. Immunol. 2006; 24: 147–174. DOI: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090720.

29. Zhang J., Kuvelkar R., Murgolo N.J. et al. Mapping and characterization of the epitope(s) of Sch 55700, a humanized mAb, that inhibits human IL-5. Int. Immunol. 1999; 11 (12): 1935–1944. DOI: 10.1093/intimm/11.12.1935.

30. Busse W.W., Lemanske R.F. Jr. Asthma. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (5): 350–362. DOI: 10.1056/NEJM200102013440507.

31. Fanat A.I., Thomson J.V., Radford K. et al. Human airway smooth muscle promotes eosinophil differentiation. Clin. Exp. Allergy. 2009; 39 (7): 1009–1017. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2009.03246.x.

32. Egan R.W., Athwal D., Bodmer M.W. et al. Effect of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human interleukin-5, on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity. Arzneimittelforschung. 1999; 49 (9): 779–790. DOI: 10.1055/s-0031-1300502.

33. Castro M., Mathur S., Hargreave F. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (10): 1125–1132. DOI: 10.1164/rccm.201103-0396OC.

34. Bjermer L., Lemiere C., Maspero J. et al. A randomized phase 3 study of the efficacy and safety of reslizumab in subjects with asthma with elevated eosinophils. Eur. Respir. J. 2014; 44 (Suppl. 58): 299.

35. Brusselle G., Germinaro M., Weiss S., Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils. Pulm. Pharmacol. Ther. 2017; 43: 39–45. DOI: 10.1016/j.pupt.2017.01.011.

36. Ahmad A.l., Obaidi A.H., Mohamed A.l. et al. The predictive value of IgE as biomarker in asthma. J. Asthma. 2008; 45 (8): 654–663. DOI: 10.1080/02770900802126958.

37. Sandeep T., Roopakala M.S., Silvia C.R. et al. Evaluation of serum immunoglobulin E levels in bronchial asthma. Lung India. 2010; 27 (3): 138–140. DOI: 10.4103/0970-2113.68312.

38. Korn S., Haasler I., Fliedner F. et al. Monitoring free serum IgE in severe asthma patients treated with omalizumab. Respir. Med. 2012; 106 (11): 1494–1500. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.07.010.

39. Davila I., Valero A., Entrenas L.M. et al. Relationship between serum total IgE and disease severity in patients with allergic asthma in Spain. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2015; 25 (2): 120–127.

40. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В. Коровина О.В. и др. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив. 2015; 12: 22–27.