Влияние вариантов генов AGT, TGFB1, ESR1 и VDR на развитие и течение идиопатических интерстициальных пневмоний и саркоидоза органов дыхания


https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-3-346-356

Полный текст:


Аннотация

Идиопатическая интерстициальная пневмония (ИИП) и саркоидоз органов дыхания (СОД) являются наиболее распространенными интерстициальными заболеваниями легких. Этиология их неизвестна. Актуальность изучения генетических аспектов патогенеза и течения этих заболеваний обусловлена отсутствием эффективных методов лечения и неблагоприятным прогнозом, в особенности у больных ИИП. Цель. Определение вклада вариантов генов ангиотензиногена (AGT), трансформирующего фактора роста-β1 (TGFB1), эстрогенового рецептора-α (ESR1) и рецептора витамина D (VDR) в развитие и течение ИИП и СОД у жителей Российской Федерации. Материалы и методы. В исследовании (дизайн «случай–контроль») принимали участие больные ИИП (n = 104), СОД (n = 111), а также лица (n = 113) контрольной группы. С помощью полимеразной цепной реакции и последующего рестрикционного анализа изучены 7 однонуклеотидных замен: rs5051 в гене AGT; rs1800469, rs1800470 и rs1800471 в гене TGFB1; rs2234693 и rs9340799 в гене ESR1; rs731236 в гене VDR. Результаты. Выявлены ассоциации вариантов генов TGFB1 (rs1800469) и ESR1 (rs9340799) с клиническими исходами ИИП, а также генов AGT (rs5051) и VDR (rs731236) – со стадиями СОД. C неблагоприятным исходом ИИП (прогрессирование ИИП или смерть) ассоциировались варианты rs1800469 СС гена TGFB1 (р = 0,021; отношение шансов (ОШ) – 2,83 (1,16–6,94)) и rs9340799 X (G) гена ESR1 (р = 0,012; ОШ – 3,18 (1,27–8,00)), а также их сочетание (р = 0,003; ОШ – 3,88 (1,55–9,71)). У больных СОД стадии II–IV ассоциировались варианты rs5051 А гена AGT (р = 0,010; ОШ – 3,22 (1,30–7,98)) и rs731236 t (C) гена VDR (р = 0,046; ОШ – 2,45 (1,00–6,02)), а также их сочетание (р = 0,041; ОШ – 3,31 (1,14–9,60)). Заключение. Результаты работы позволяют более адекватно оценить влияние генетических факторов на течение ИИП и СОД.

Об авторах

А. С. Улитина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова»
Россия
к. м. н., старший научный сотрудник отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий Научно-исследовательского центра Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека отделения молекулярной и радиационной биофизики Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» Федерального государственного бюджетного учреждения «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова»; тел.: (812) 338-67-23


Л. Н. Новикова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
к. м. н., доцент кафедры пульмонологии факультета последипломного образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: (812) 338-78-61;


Ю. М. Илькович
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
к. м. н., доцент кафедры пульмонологии факультета последипломного образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: (812) 338-66-25;


О. П. Баранова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
к. м. н., старший научный сотрудник Научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: (812) 338-78-27;


Т. В. Макарова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»
Россия
клинический ординатор отделения специфической профилактики инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний Федерального государственного бюджетного учреждения «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; тел.: (812) 234-57-59;


Е. В. Волкова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
младший научный сотрудник Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий Научно-исследовательского центра Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: (812) 338-67-23;


С. Н. Пчелина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова»
Россия
д. б. н., заведующая лабораторией медицинской генетики Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий Научно-исследовательского центра Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заведующая лабораториеймолекулярной генетики человека отделения молекулярной и радиационной биофизики Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» Федерального государственного бюджетного учреждения «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова»; тел.: (812) 338-67-23;


М. М. Илькович
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
д. м. н., профессор, директор Научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, заведующий кафедрой пульмонологии факультета последипломного образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, тел.: (812) 338-66-70;


М. В. Дубина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
д. м. н., профессор, академик Российской академии наук, руководитель Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий Научно-исследовательского центра Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: (812) 338-67-23;


Список литературы

1. Илькович М.М., ред. Интерстициальные и орфанные заболевания легких. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.

2. Kreuter M., Herth F.J., Wacker M. et al. Exploring Clinical and Epidemiological Characteristics of Interstitial Lung Diseases: Rationale, Aims, and Design of a Nationwide Prospective Registry –The EXCITING-ILD Registry. Biomed. Res. Int. 2015; 2015: 123876. DOI: 10.1155/2015/123876.

3. Bajwa A., Osmanzada D., Osmanzada S. et al. Epidemiology of uveitis in the mid-Atlantic United States. Clin. Ophthalmol. 2015; (9): 889–901. DOI: 10.2147/OPTH.S80972.

4. Mirsaeidi M., Machado R.F., Schraufnagel D. et al. Racial difference in sarcoidosis mortality in the United States. Chest. 2015; 147 (2): 438–449. DOI: 10.1378/chest.14-1120.

5. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Сперанская А.А. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные представления. Consilium Medicum. 2009; (11): 24–29.

6. Чучалин А.Г., Визель А.А, Илькович М.М. и др. Диагностика и лечение саркоидоза: резюме федеральных согласительных клинических рекомендаций. Часть I. Классификация, этиопатогенез, клиника. Вестник современной клинической медицины. 2014; 7 (4): 62–70.

7. Inoue I., Nakajima T., Williams C.S. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro. J. Clin. Invest. 1997; 99 (7): 1786–1797. DOI: 10.1172/JCI119343.

8. Shu X.O., Gao Y.T., Cai Q. et al. Genetic polymorphisms in the TGF-beta 1 gene and breast cancer survival: a report from the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Res. 2004; 64 (3): 836–839.

9. van Meurs J.B., Schuit S.C., Weel A.E. et al. Association of 5' estrogen receptor alpha gene polymorphisms with bone mineral density, vertebral bone area and fracture risk. Hum. Mol. Genet. 2003; 12 (14): 1745–1754.

10. Horst-Sikorska W., Kalak R., Wawrzyniak A. et al. Association analysis of the polymorphisms of the VDR gene with bone mineral density and the occurrence of fractures. J. Bone Miner. Metab. 2007; 25 (5): 310–319. DOI: 10.1007/s00774-007-0769-5.

11. Hofmann S., Fischer A., Nothnagel M. et al. Genome-wide association analysis reveals 12q13.3-q14.1 as new risk locus for sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2013; 41 (4): 888–900. DOI:10.1183/09031936.00033812.

12. Fingerlin T.E., Zhang W., Yang I.V. et al. Genome-wide imputation study identifies novel HLA locus for pulmonary fibrosis and potential role for auto-immunity in fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. BMC Genet. 2016; 17 (1): 74. DOI: 10.1186/s12863-016-0377-2.

13. Fischer A., Grunewald J., Spagnolo P. et al. Genetics of sarcoidosis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2014; 35 (3): 296–306. DOI: 10.1055/s-0034-1376860.

14. Zhou W., Wang Y. Candidate genes of idiopathic pulmonary fibrosis: current evidence and research. Appl. Clin. Genet. 2016; (9): 5–13. DOI: 10.2147/TACG.S61999.

15. Molina-Molina M., Xaubet A., Li X. et al. Angiotensinogen gene G-6A polymorphism influences idiopathic pulmonary fibrosis disease progression. Eur. Respir. J. 2008; 32 (4): 1004–1008. DOI: 10.1183/09031936.00015808.

16. Arja C., Ravuri R.R., Pulamaghatta V.N. et al. Genetic determinants of chronic obstructive pulmonary disease in South Indian male smokers. PLoS One. 2014; 9 (2): e89957. DOI: 10.1371/journal.pone.0089957.

17. Yang Y.C., Zhang N., Van Crombruggen K. et al. Transforming growth factor-beta1 in inflammatory airway disease: a key for understanding inflammation and remodeling. Allergy. 2012; 67 (10): 1193–1202. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2012.02880.x.

18. Shah R., Hurley C.K., Posch P.E. A molecular mechanism for the differential regulation of TGF-beta1 expression due to the common SNP -509C-T (c. -1347C > T). Hum. Genet. 2006; 120 (4): 461–469. DOI: 10.1007/s00439-006-0194-1.

19. Jakimiuk A., Nowicka M., Bogusiewicz M. et al. Prevalence of estrogen receptor alpha PvuII and XbaI polymorphism in population of Polish postmenopausal women. Folia. Histochem. Cytobiol. 2007; 45 (4): 331–338.

20. Koppelman G.H., Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (3): 479–484. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.05.036.

21. Uhal B.D., Kim J.K., Li X., Molina-Molina M. Angiotensin-TGF-beta 1 crosstalk in human idiopathic pulmonary fibrosis: autocrine mechanisms in myofibroblasts and macrophages. Curr. Pharm. Des. 2007; 13 (12): 1247–1256.

22. Daing A., Singh S.V., Saimbi C.S. et al. Single nucleotide polymorphisms at interleukin (IL)-1 b + 3954 and vitamin D receptor (VDR) TaqI in chronic periodontitis patients: A pilot study in North Indian population. J. Int. Clin. Dent. Res. Organ. 2015; 7: 18–23. DOI: 10.4103/2231-0754.153490.

23. Perna L., Butterbach K., Haug U. et al. Vitamin D receptor genotype rs731236 (Taq1) and breast cancer prognosis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2013; 22 (3): 437–442. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0970-T.

24. Barna B.P., Culver D.A., Kanchwala A. et al. Alveolar macrophage cathelicidin deficiency in severe sarcoidosis. J. Innate Immun. 2012; 4 (5–6): 569–578. DOI: 10.1159/000339149.

25. Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol. Cell Endocrinol. 2010; 321 (2): 103–111. DOI: 10.1016/j.mce.2010.02.013.

26. Rivera N.V., Ronninger M., Shchetynsky K. et al. High-density genetic mapping identifies new susceptibility variants in sarcoidosis phenotypes and shows genomic-driven phenotypic differences. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193 (9): 1008–1022. DOI: 10.1164/rccm.201507-1372OC.


Дополнительные файлы

Для цитирования: Улитина А.С., Новикова Л.Н., Илькович Ю.М., Баранова О.П., Макарова Т.В., Волкова Е.В., Пчелина С.Н., Илькович М.М., Дубина М.В. Влияние вариантов генов AGT, TGFB1, ESR1 и VDR на развитие и течение идиопатических интерстициальных пневмоний и саркоидоза органов дыхания.  Пульмонология. 2017;27(3):346-356. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-3-346-356

For citation: Ulitina A.S., Novikova L.N., Il'kovich Y.M., Baranova O.P., Makarova T.V., Volkova E.V., Pchelina S.N., Il'kovich M.M., Dubina M.V. Influence of AGT, TGFB1, ESR1, and VDR gene variants on development and course of idiopathic interstitial pneumonias and pulmonary sarcoidosis. Russian Pulmonology. 2017;27(3):346-356. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-3-346-356

Просмотров: 191

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


ISSN 0869-0189 (Print)
ISSN 2541-9617 (Online)