Изучение влияния комплексного аллеля [L467F;F508del] на клинический фенотип муковисцидоза: сравнительный анализ пациентов с генотипами [L467F;F508del]/I класс и F508del/I класс

Муковисцидоз (МВ) – аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене CFTR. Наличие комплексных аллелей может модифицировать клинический фенотип, однако данные о влиянии аллеля [L467F;F508del] ограничены.

Целью исследования являлось проведение сравнительного анализа клинических проявлений заболевания в двух когортах российских пациентов с МВ в возрасте до 18 лет, различающихся по генотипу CFTR: [L467F;F508del]/I класс и F508del/I класс.

Материалы и методы. Проведено ретроспективное когортное исследование на основе данных Национального регистра пациентов с МВ за 2023 г. В исследование включены пациенты с МВ (n = 100) моложе 18 лет, которые были распределены на 2 группы: 1-я (n = 22) – с генотипом [L467F;F508del]/I класс; 2-я (n = 78) – с генотипом F508del/I класс. Сравнивались возраст на момент проведения исследования, пол, возраст установления диагноза, доля диагнозов, установленных по результатам неонатального скрининга, наличие мекониевого илеуса в анамнезе, микробный пейзаж дыхательных путей, функция внешнего дыхания (ФВД), нутритивный статус, частота осложнений и проводимая терапия.

Результаты. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, возрасту установления диагноза и результатам неонатального скрининга. Статистически значимых различий показателей ФВД и нутритивного статуса не выявлено. Частота цирроза печени была выше в группе [L467F;F508del]/I класс (22,7 % vs 5,1 %; p = 0,038). В этой же группе более частым оказался высев Achromobacter spp. (13,6 % vs 2,6 %; p = 0,044). Различий других показателей осложнений не отмечено.

Заключение. Наличие комплексного аллеля [L467F;F508del] не приводит к статистически значимым изменениям функции легких и нутритивного статуса по сравнению с F508del/I класс, однако может влиять на микробиологический статус и частоту поражения печени. Благодаря этим результатам подчеркивается значимость молекулярно-генетического уточнения комплексных аллелей CFTR при стратификации риска осложнений и планировании персонализированной терапии у детей с МВ.

1. Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.

2. Ratjen F., Bell S.C., Rowe S.M. et al. Cystic fibrosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015; 1: 15010. DOI: 10.1038/nrdp.2015.10.

3. Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.

4. Bobadilla J.L., Macek M.Jr., Fine J.P., Farrell P.M. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 2002; 19 (6): 575–606. DOI: 10.1002/humu.10041.

5. De Boeck K., Amaral M.D. Classification of CFTR mutation classes – authors' reply. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.

6. European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Highlights report 2023. Available at: https://www.ecfs.eu/sites/default/files/general-content-files/Highlights_Report_2023_vs1.1_ECFSPR_20250508.pdf [Accessed: September 23, 2025].

7. Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. и др., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023. М.: Медпрактика-М, 2025. Доступно на: https://www.researchgate.net/publication/391523469_Registry_of_Patients_with_Cystic_Fibrosis_in_the_Russian_Federation_2023

8. Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.

9. Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A. et al. High frequency of complex CFTR alleles associated with c.1521_1523delCTT (F508del) in Russian cystic fibrosis patients. BMC Genomics. 2022; 23 (1): 252. DOI: 10.1186/s12864-022-08466-z.

10. Krasnova M., Efremova A., Bukhonin A. et al. The effect of complex alleles of the CFTR gene on the clinical manifestations of cystic fibrosis and the effectiveness of targeted therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023; 25 (1): 114. DOI: 10.3390/ijms25010114.

11. Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.

12. Corvol H., Blackman S.M., Boëlle P.Y. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies five modifier loci of lung disease severity in cystic fibrosis. Nat. Commun. 2015; 6: 8382. DOI: 10.1038/ncomms9382.

13. Sondo E., Cresta F., Pastorino C. et al. The L467F-F508del complex allele hampers pharmacological rescue of mutant CFTR by elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in cystic fibrosis patients: the value of the ex vivo nasal epithelial model to address personalized therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (6): 3175. DOI: 10.3390/ijms23063175.

14. Melyanovskaya Y., Kondratyeva E., Efremova A. et al. P030. Clinical and genetic characteristics of carriers of complex alleles of the CFTR gene. J. Cyst. Fibros. 2024; 23 (Suppl. 1): S76. Available at: https://doi.org/10.1016/S1569-1993(24)00338-2.

15. Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F;F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.

16. Lee T.W., Brownlee K.G., Conway S.P. et al. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2003; 2 (1): 29–34. DOI: 10.1016/S1569-1993(02)00141-8.

17. Turck D., Braegger C.P., Colombo C. et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin. Nutr. 2016; 35 (3): 557–577. DOI: 10.1016/j.clnu.2016.03.004.

18. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). Взрослые, дети. 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/372_2?ysclid=mfwhxknnmi49804761

19. Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R. et al. Standardization of spirometry 2019 update: an official American Thoracic Society and European Respiratory Society technical statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200 (8): e70–88. DOI: 10.1164/rccm.201908-1590ST.

20. Bhowmik N., Stubbendieck R.M. Achromobacter spp.: emerging pathogens in the cystic fibrosis lung. PLoS Pathog. 2025; 21 (4): e1013067. DOI: 10.1371/journal.ppat.1013067.

21. Бочарова Ю.А., Савинова Т.А., Чаплин А.В. и др. Геномные характеристики штаммов Achromobacter spp., выделенных от пациентов с муковисцидозом в России. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2021; 23 (3): 220–225. DOI: 10.36488/cmac.2021.3.220-225.

22. Kamal N., Surana P., Koh C. Liver disease in patients with cystic fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2018; 34 (3): 146–151. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000432.

23. Stonebraker J.R., Ooi C.Y., Pace R.G. et al. Features of severe liver disease with portal hypertension in patients with cystic fibrosis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 14 (8): 1207–1215.e3. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.02.038.

24. Eldredge J.A., Oliver M.R., Ooi C.Y. Cystic fibrosis liver disease in the new era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Paediatr. Respir. Rev. 2024; 50: 54–61. DOI: 10.1016/j.prrv.2023.12.005.