pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2025-35-6-767-775pulmo-4813Research ArticleПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯEDITORIALИзучение влияния комплексного аллеля [L467F;F508del] на клинический фенотип муковисцидоза: сравнительный анализ пациентов с генотипами [L467F;F508del]/I класс и F508del/I классStudy of the impact of the complex allele [L467F;F508del] on the clinical phenotype of cystic fibrosis: comparing patients with [L467F;F508del]/class I and F508del/class I genotypeshttps://orcid.org/0000-0001-5013-3360ЖекайтеЕ. К.ZhekaiteE. K.

Жекайте Елена Кястутисовна – к. м. н., ведущий научный сотрудник отдела муковисцидоза

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018 

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (495) 324-20-24 

Elena K. Zhekaite, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Department of Cystic Fibrosis

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018 

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (495) 324-20-24 

elena_zhekayte@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8183-7990ВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Yu.

Воронкова Анна Юрьевна – к. м. н., ведущий научный сотрудник научноклинического отдела муковисцидоза

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014 

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (498) 699-53-20 

Anna Yu. Voronkova, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014 

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (498) 699-53-20  

voronkova111@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8814-5532МельяновскаяЮ. Л.MelyanovskayaYu. L.

Мельяновская Юлия Леонидовна – к. м. н., старший научный сотрудник отдела муковисцидоза

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (495) 324-20-24 

Yuliya L. Melyanovskaya, Candidate of Medicine, Senior Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (495) 324-20-24 

melcat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2206-1528ШерманВ. Д.ShermanV. D.

Шерман Виктория Давидовна – к. м. н., ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (495) 324-20-24

Victoria D. Sherman, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (495) 324-20-24 

tovika@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5035-6396ЕфремоваА. С.EfremovaA. S.

Ефремова Анна Сергеевна – к. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетики стволовых клеток

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (495) 324-20-24 

Anna S. Efremova, Candidate of Biology, Leading Researcher, Stem Cell Genetics Laboratory

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (495) 324-20-24 

anna.efremova.83@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4905-1303ЩагинаО. А.ShchaginaO. A.

Щагина Ольга Анатольевна – д. м. н., заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики № 1, ведущий научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики, доцент кафедры молекулярной генетики и биоинформатики Института высшего и дополнительного профессионального образования

Web of Science Researcher ID: W-4835-2018; Scopus ID: 25422833100 

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (499) 612-86-07 

Ol’ga A. Shchagina, Doctor of Medicine, Head of the Laboratory of Molecular Genetic Diagnostics No.1, Leading Researcher, Laboratory of DNA Diagnostics, Associate Professor, Department of Molecular Genetics and Bioinformatics, Institute of Higher and Additional Professional Education

Web of Science Researcher ID: W-4835-2018; Scopus ID: 25422833100 

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (499) 612-86-07  

schagina@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Кондратьева Елена Ивановна – д. м. н., профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021 

115522, Москва, ул. Москворечье, 1, тел.: (498) 699-53-20 

Elena I. Kondratyeva, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of Respiratory Diseases at the Institute of Higher and Continuing Professional Education

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021 

ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522, tel.: (498) 699-53-20 

elenafpk@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian Federation202514122025356767775Copyright © Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Шерман В.Д., Ефремова А.С., Щагина О.А., Кондратьева Е.И., 20252025Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Шерман В.Д., Ефремова А.С., Щагина О.А., Кондратьева Е.И.Zhekaite E.K., Voronkova A.Y., Melyanovskaya Y.L., Sherman V.D., Efremova A.S., Shchagina O.A., Kondratyeva E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4813

Муковисцидоз (МВ) – аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене CFTR. Наличие комплексных аллелей может модифицировать клинический фенотип, однако данные о влиянии аллеля [L467F;F508del] ограничены.

Целью исследования являлось проведение сравнительного анализа клинических проявлений заболевания в двух когортах российских пациентов с МВ в возрасте до 18 лет, различающихся по генотипу CFTR: [L467F;F508del]/I класс и F508del/I класс.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено ретроспективное когортное исследование на основе данных Национального регистра пациентов с МВ за 2023 г. В исследование включены пациенты с МВ (n = 100) моложе 18 лет, которые были распределены на 2 группы: 1-я (n = 22) – с генотипом [L467F;F508del]/I класс; 2-я (n = 78) – с генотипом F508del/I класс. Сравнивались возраст на момент проведения исследования, пол, возраст установления диагноза, доля диагнозов, установленных по результатам неонатального скрининга, наличие мекониевого илеуса в анамнезе, микробный пейзаж дыхательных путей, функция внешнего дыхания (ФВД), нутритивный статус, частота осложнений и проводимая терапия.

Результаты

Результаты. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, возрасту установления диагноза и результатам неонатального скрининга. Статистически значимых различий показателей ФВД и нутритивного статуса не выявлено. Частота цирроза печени была выше в группе [L467F;F508del]/I класс (22,7 % vs 5,1 %; p = 0,038). В этой же группе более частым оказался высев Achromobacter spp. (13,6 % vs 2,6 %; p = 0,044). Различий других показателей осложнений не отмечено.

Заключение

Заключение. Наличие комплексного аллеля [L467F;F508del] не приводит к статистически значимым изменениям функции легких и нутритивного статуса по сравнению с F508del/I класс, однако может влиять на микробиологический статус и частоту поражения печени. Благодаря этим результатам подчеркивается значимость молекулярно-генетического уточнения комплексных аллелей CFTR при стратификации риска осложнений и планировании персонализированной терапии у детей с МВ.

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease caused by CFTR mutations. The presence of complex alleles can modify the clinical phenotype, but data on the impact of [L467F;F508del] are limited.

The aim of the study was to compare the clinical manifestations in two cohorts of Russian patients with cystic fibrosis (CF) under 18 years of age with [L467F;F508del]/class I or F508del/class I genotype of CFTR.

Methods

Methods. A single-center retrospective cohort study was conducted using data from the Russian National CF Patient Registry for 2023. The study included 100 patients under 18 years: 22 with the [L467F;F508del]/class I genotype (group 1) and 78 with F508del/class I (group 2). The study compared their age at enrollment, sex, age at diagnosis, proportion of diagnoses established through neonatal screening, history of meconium ileus, airway microbiological profile, lung function, nutritional status, frequency of complications, and ongoing therapy.

Results

Results. The groups were comparable in terms of age, sex, age at diagnosis, and neonatal screening results. No statistically significant differences were observed in lung function or nutritional status. The frequency of liver cirrhosis was higher in the [L467F;F508del]/class I group (22.7% vs 5.1%; p = 0.038). This group also had a higher prevalence of Achromobacter spp. colonization (13.6% vs 2.6%; p = 0.044). No significant differences were found for other complications.

Conclusion

Conclusion. The presence of the [L467F;F508del] complex allele does not lead to statistically significant changes in lung function or nutritional status compared to F508del/class I, but may influence the microbiological profile and the frequency of liver involvement. These findings highlight the importance of molecular-genetic characterization of complex CFTR alleles for risk stratification and the planning of personalized therapy in children with cystic fibrosis.

муковисцидозCFTRкомплексный аллельF508delL467Fгенотип-фенотипциррозмикробиологический статусcystic fibrosisCFTRcomplex alleleF508delL467Fgenotype-phenotype correlationcirrhosisairway microbiologyРабота выполнена в рамках исполнения гранта Российского научного фонда № 22-15-00473-П «Исследование влияния комплексных аллелей гена CFTR на функциональную активность хлорного канала для персонализированного подбора таргетной терапии при муковисцидозе (2025–2026)».This study was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 22-15-00473-П “Investigation of the impact of CFTR complex alleles on chloride channel functional activity for personalized selection of targeted therapy in cystic fibrosis.”ReferencesCastellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.Ratjen F., Bell S.C., Rowe S.M. et al. Cystic fibrosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015; 1: 15010. DOI: 10.1038/nrdp.2015.10.Ratjen F., Bell S.C., Rowe S.M. et al. Cystic fibrosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015; 1: 15010. DOI: 10.1038/nrdp.2015.10.Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.Bobadilla J.L., Macek M.Jr., Fine J.P., Farrell P.M. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 2002; 19 (6): 575–606. DOI: 10.1002/humu.10041.Bobadilla J.L., Macek M.Jr., Fine J.P., Farrell P.M. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 2002; 19 (6): 575–606. DOI: 10.1002/humu.10041.De Boeck K., Amaral M.D. Classification of CFTR mutation classes – authors' reply. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.De Boeck K., Amaral M.D. Classification of CFTR mutation classes – authors' reply. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Highlights report 2023. Available at: https://www.ecfs.eu/sites/default/files/general-content-files/Highlights_Report_2023_vs1.1_ECFSPR_20250508.pdf [Accessed: September 23, 2025].European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Highlights report 2023. Available at: https://www.ecfs.eu/sites/default/files/general-content-files/Highlights_Report_2023_vs1.1_ECFSPR_20250508.pdf [Accessed: September 23, 2025].Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. и др., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023. М.: Медпрактика-М, 2025. Доступно на: https://www.researchgate.net/publication/391523469_Registry_of_Patients_with_Cystic_Fibrosis_in_the_Russian_Federation_2023Amelina E.L., Kashirskaya N.Y., Kondratyeva E.I. et al., eds. [Registry of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation 2023]. Moscow: Medpraktika-M, 2025. Available at: https://www.researchgate.net/publication/391523469_Registry_of_Patients_with_Cystic_Fibrosis_in_the_Russian_Federation_2023 (in Russian).Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A. et al. High frequency of complex CFTR alleles associated with c.1521_1523delCTT (F508del) in Russian cystic fibrosis patients. BMC Genomics. 2022; 23 (1): 252. DOI: 10.1186/s12864-022-08466-z.Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A. et al. High frequency of complex CFTR alleles associated with c.1521_1523delCTT (F508del) in Russian cystic fibrosis patients. BMC Genomics. 2022; 23 (1): 252. DOI: 10.1186/s12864-022-08466-z.Krasnova M., Efremova A., Bukhonin A. et al. The effect of complex alleles of the CFTR gene on the clinical manifestations of cystic fibrosis and the effectiveness of targeted therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023; 25 (1): 114. DOI: 10.3390/ijms25010114.Krasnova M., Efremova A., Bukhonin A. et al. The effect of complex alleles of the CFTR gene on the clinical manifestations of cystic fibrosis and the effectiveness of targeted therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023; 25 (1): 114. DOI: 10.3390/ijms25010114.Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.Corvol H., Blackman S.M., Boëlle P.Y. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies five modifier loci of lung disease severity in cystic fibrosis. Nat. Commun. 2015; 6: 8382. DOI: 10.1038/ncomms9382.Corvol H., Blackman S.M., Boëlle P.Y. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies five modifier loci of lung disease severity in cystic fibrosis. Nat. Commun. 2015; 6: 8382. DOI: 10.1038/ncomms9382.Sondo E., Cresta F., Pastorino C. et al. The L467F-F508del complex allele hampers pharmacological rescue of mutant CFTR by elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in cystic fibrosis patients: the value of the ex vivo nasal epithelial model to address personalized therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (6): 3175. DOI: 10.3390/ijms23063175.Sondo E., Cresta F., Pastorino C. et al. The L467F-F508del complex allele hampers pharmacological rescue of mutant CFTR by elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in cystic fibrosis patients: the value of the ex vivo nasal epithelial model to address personalized therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (6): 3175. DOI: 10.3390/ijms23063175.Melyanovskaya Y., Kondratyeva E., Efremova A. et al. P030. Clinical and genetic characteristics of carriers of complex alleles of the CFTR gene. J. Cyst. Fibros. 2024; 23 (Suppl. 1): S76. Available at: https://doi.org/10.1016/S1569-1993(24)00338-2.Melyanovskaya Y., Kondratyeva E., Efremova A. et al. P030. Clinical and genetic characteristics of carriers of complex alleles of the CFTR gene. J. Cyst. Fibros. 2024; 23 (Suppl. 1): S76. Available at: https://doi.org/10.1016/S1569-1993(24)00338-2.Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F;F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F;F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.Lee T.W., Brownlee K.G., Conway S.P. et al. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2003; 2 (1): 29–34. DOI: 10.1016/S1569-1993(02)00141-8.Lee T.W., Brownlee K.G., Conway S.P. et al. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2003; 2 (1): 29–34. DOI: 10.1016/S1569-1993(02)00141-8.Turck D., Braegger C.P., Colombo C. et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin. Nutr. 2016; 35 (3): 557–577. DOI: 10.1016/j.clnu.2016.03.004.Turck D., Braegger C.P., Colombo C. et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin. Nutr. 2016; 35 (3): 557–577. DOI: 10.1016/j.clnu.2016.03.004.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). Взрослые, дети. 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/372_2?ysclid=mfwhxknnmi49804761Ministry of Health of the Russian Federation. [Clinical guidelines: Cystic fibrosis (mucoviscidosis). Adults, children]. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/372_2?ysclid=mfwhxknnmi49804761 (in Russian).Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R. et al. Standardization of spirometry 2019 update: an official American Thoracic Society and European Respiratory Society technical statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200 (8): e70–88. DOI: 10.1164/rccm.201908-1590ST.Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R. et al. Standardization of spirometry 2019 update: an official American Thoracic Society and European Respiratory Society technical statement. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200 (8): e70–88. DOI: 10.1164/rccm.201908-1590ST.Bhowmik N., Stubbendieck R.M. Achromobacter spp.: emerging pathogens in the cystic fibrosis lung. PLoS Pathog. 2025; 21 (4): e1013067. DOI: 10.1371/journal.ppat.1013067.Bhowmik N., Stubbendieck R.M. Achromobacter spp.: emerging pathogens in the cystic fibrosis lung. PLoS Pathog. 2025; 21 (4): e1013067. DOI: 10.1371/journal.ppat.1013067.Бочарова Ю.А., Савинова Т.А., Чаплин А.В. и др. Геномные характеристики штаммов Achromobacter spp., выделенных от пациентов с муковисцидозом в России. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2021; 23 (3): 220–225. DOI: 10.36488/cmac.2021.3.220-225.Bocharova Yu.A., Savinova T.A., Chaplin A.V. et al. [Genomic properties in Achromobacter spp. strains from cystic fibrosis patients in Russia]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya terapiya. 2021; 23 (3): 220–225. DOI: 10.36488/cmac.2021.3.220-225 (in Russian).Kamal N., Surana P., Koh C. Liver disease in patients with cystic fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2018; 34 (3): 146–151. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000432.Kamal N., Surana P., Koh C. Liver disease in patients with cystic fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2018; 34 (3): 146–151. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000432.Stonebraker J.R., Ooi C.Y., Pace R.G. et al. Features of severe liver disease with portal hypertension in patients with cystic fibrosis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 14 (8): 1207–1215.e3. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.02.038.Stonebraker J.R., Ooi C.Y., Pace R.G. et al. Features of severe liver disease with portal hypertension in patients with cystic fibrosis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 14 (8): 1207–1215.e3. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.02.038.Eldredge J.A., Oliver M.R., Ooi C.Y. Cystic fibrosis liver disease in the new era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Paediatr. Respir. Rev. 2024; 50: 54–61. DOI: 10.1016/j.prrv.2023.12.005.Eldredge J.A., Oliver M.R., Ooi C.Y. Cystic fibrosis liver disease in the new era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Paediatr. Respir. Rev. 2024; 50: 54–61. DOI: 10.1016/j.prrv.2023.12.005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.