Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы у детей

Бронхиальная астма (БА) остается наиболее распространенным хроническим неинфекционным заболеванием дыхательных путей у детей, затрагивая около 14–15 % детской популяции во всем мире. По данным современных исследований показано, что БА представляет собой не единое заболевание, а спектр различных эндотипов и фенотипов. Наблюдаемые демографические и клинические характеристики БА описывают фенотипы, в то время как эндотипы отражают составляющие основу заболевания патогенетические механизмы. Целью обзора являлась систематизация современных данных о клинических фенотипах (аллергическая и неаллергическая БА, БА дошкольного возраста, тяжелая БА) и воспалительных эндотипах (T2-high и T2-low) БА у детей. Результаты. Проанализированы биомаркеры, используемые для идентификации эндотипов, и их клиническая значимость. Выделены основные проблемы в определении фенотипов и эндотипов БА у детей, включая возможность сочетания нескольких фенотипов у одного пациента, временную нестабильность биомаркеров и влияние коморбидных состояний. Особое внимание уделено недостаточной изученности неаллергической БА и T2-low-эндотипа у детей. Заключение. Показано, что определение фенотипов и эндотипов БА имеет критическое значение для персонализации терапии и улучшения прогноза заболевания. Однако для более эффективного применения в клинической практике необходимы дальнейшие исследования их стабильности во времени и валидация в проспективных исследованиях.

1. Global Asthma Network. Global Asthma Report 2024. Available at: https://globalasthmanetwork.org/ [Accessed: January 30, 2025].

2. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л., Подольная М.А. Метаанализ распространенности астмоподобных симптомов и бронхиальной астмы в России (по результатам программы ISAAC). Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (4): 59–69. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-59-69.

3. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Бронхиальная астма. 2024. Доступно на: https://raaci.ru/dat/pdf/clin_BA.pdf [Дата обращения: 30.01.25].

4. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat. Med. 2012; 18 (5): 716–725. DOI: 10.1038/nm.2678.

5. Pembrey L., Barreto M.L., Douwes J. et al. Understanding asthma phenotypes: the World Asthma Phenotypes (WASP) international collaboration. ERJ Open Res. 2018; 4 (3): 00013-2018. DOI: 10.1183/23120541.00013-2018.

6. Holgate S.T., Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8 (3): 218–230. DOI: 10.1038/nri2262.

7. Fainardi V., Esposito S., Chetta A., Pisi G. Asthma phenotypes and endotypes in childhood. Minerva Med. 2022; 113 (1): 94–105. DOI: 10.23736/S0026-4806.21.07332-8.

8. Kuruvilla M.E., Lee F.E., Lee G.B. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019; 56 (2): 219–233. DOI: 10.1007/s12016-018-8712-1.

9. Agache I., Akdis C.A. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J. Clin. Invest. 2019; 129 (4): 1493–1503. DOI: 10.1172/jci124611.

10. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология. 2019; 29 (2): 216–228. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228.

11. Скороходкина О.В., Хакимова М.Р., Тимербулатова Г.А. и др. Цитокины как биомаркеры эозинофильного воспаления при Т2-эндотипе бронхиальной астмы. Вестник современной клинической медицины. 2021; 14 (6): 68–75. DOI: 10.20969/VSKM.2021.14(6).68-75.

12. Joanne M., Jennifer T., Malcolm B. Diagnosis and management of asthma in children. BMJ Paediatr. Open. 2022; 6 (1): e001277. DOI: 10.1136/bmjpo-2021-001277.

13. Pijnenburg M.W., Fleming L. Advances in understanding and reducing the burden of severe asthma in children. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (10): 1032–1044. DOI: 10.1016/s2213-2600(20)30399-4.

14. Rackemann F.M. A working classification of asthma. Am. J. Med. 1947; 3 (5): 601–606. DOI: 10.1016/0002-9343(47)90204-0.

15. Hopkin J.M. The diagnosis of asthma, a clinical syndrome. Thorax. 2012; 67 (7): 660–602. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2012-201825.

16. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (2): 355–360. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.037.

17. Foppiano F., Schaub B. Childhood asthma phenotypes and endotypes: a glance into the mosaic. Mol. Cell Pediatr. 2023; 10 (1): 9. DOI: 10.1186/s40348-023-00159-1.

18. Conrad L.A., Cabana M.D., Rastogi D. Defining pediatric asthma: phenotypes to endotypes and beyond. Pediatr. Res. 2021; 90 (1): 45–51. DOI: 10.1038/s41390-020-01231-6.

19. Papadopoulos N.G., Čustović A., Cabana M.D. et al. Pediatric asthma: An unmet need for more effective, focused treatments. Pediatr. Allergy Immunol. 2019; 30 (1): 7–16. DOI: 10.1111/pai.12990.

20. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008; 372 (9643): 1107–1119. DOI: 10.1016/s0140-6736(08)61452-x.

21. Ray A., Camiolo M., Fitzpatrick A. et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol. Rev. 2020; 100 (3): 983–1017. DOI: 10.1152/physrev.00023.2019.

22. Демко И., Собко Е., Крапошина А. и др. Организация биологической терапии пациентов с тяжелой эозинофильной бронхиальной астмой в Красноярском крае. Пульмонология. 2023; 33 (1): 119–127. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-119-127.

23. Licari A., Castagnoli R., Brambilla I. et al. Asthma endotyping and biomarkers in childhood asthma. Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2018; 31 (2): 44–55. DOI: 10.1089/ped.2018.0886.

24. Фурман Е.Г., Алиева Ю.С., Хузина Е.А. Современные представления о бронхиальной астме с низким уровнем Т2-воспаления у детей школьного возраста (обзор литературы). Педиатр. 2024; 15 (2): 53–62. DOI: 10.17816/ped15253-62.

25. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма у детей: назревшие вопросы, требующие ответа. Педиатрия Восточная Европа. 2024; 12 (1): 10–16. DOI: 10.34883/PI.2024.12.1.001.

26. Pijnenburg M.W., Frey U., De Jongste J.C., Saglani S. Childhood asthma: pathogenesis and phenotypes. Eur. Respir. J. 2022; 59 (6): 2100731. DOI: 10.1183/13993003.00731-2021.

27. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M. et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N. Engl. J. Med. 1995; 332 (3): 133–138. DOI: 10.1056/nejm199501193320301.

28. Sonnappa S., Bastardo C.M., Wade A. et al. Symptom-pattern phenotype and pulmonary function in preschool wheezers. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (3): 519–526. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.04.018.

29. Spycher B.D., Cochrane C., Granell R. et al. Temporal stability of multitrigger and episodic viral wheeze in early childhood. Eur. Respir. J. 2017; 50 (5): 1700014. DOI: 10.1183/13993003.00014-2017.

30. Schultz A., Brand P.L. Episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze in preschool children: a useful distinction for clinicians? Paediatr. Respir. Rev. 2011; 12 (3): 160–164. DOI: 10.1016/j.prrv.2011.01.008.

31. Guilbert T.W., Morgan W.J., Krawiec M. et al. The Prevention of early asthma in kids study: design, rationale and methods for the childhood asthma research and education network. Control Clin. Trials. 2004; 25 (3): 286–310. DOI: 10.1016/j.cct.2004.03.002.

32. Raedler D., Ballenberger N., Klucker E. et al. Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135 (1): 81–91. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.07.046.

33. Depner M., Fuchs O., Genuneit J. et al. Clinical and epidemiologic phenotypes of childhood asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 189 (2): 129–138. DOI: 10.1164/rccm.201307-1198OC.

34. Haider S., Granell R., Curtin J. et al. Modeling wheezing spells identifies phenotypes with different outcomes and genetic associates. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022; 205 (8): 883–893. DOI: 10.1164/rccm.202108-1821OC.

35. Lemanske R.F.Jr. The childhood origins of asthma (COAST) study. Pediatr. Allergy Immunol. 2002; 13 (s15): 38–43. DOI: 10.1034/j.1399-3038.13.s.15.8.x.

36. Busse W.W., Mitchell H. Addressing issues of asthma in inner-city children. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (1): 43–49. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.10.021.

37. Gaffin J.M., Petty C.R., Sorkness R.L. et al. Determinants of lung function across childhood in the Severe Asthma Research Program (SARP) 3. J. Allergy Clin. Immunol. 2023; 151 (1): 138–146.e9. DOI: 10.1016/j.jaci.2022.08.014.

38. Pongracic J.A., Krouse R.Z., Babineau D.C. et al. Distinguishing characteristics of difficult-to-control asthma in inner-city children and adolescents. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138 (4): 1030–1041. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.06.059.

39. Guilbert T.W., Bacharier L.B., Fitzpatrick A.M. Severe asthma in children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2 (5): 489–500. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.06.022.

40. Fain S.B., McIntosh M.J. A new approach to computed tomography measurement of airway remodelling in paediatric asthma. ERJ Open Res. 2024; 10 (1): 00763-2023. DOI: 10.1183/23120541.00763-2023.

41. Schatz M., Hsu J.W., Zeiger R.S. et al. Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-treat asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (6): 1549–1556. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.10.006.

42. Zoratti E.M., Krouse R.Z., Babineau D.C. et al. Asthma phenotypes in inner-city children. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138 (4): 1016–1029. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.06.061.

43. Reddy M.B., Liu A.H., Robinson J.L., Klinnert M.D.Recurrent wheeze phenotypes in poor urban preschool-age children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7 (2): 736–739.e5. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.06.026.

44. Howrylak J.A., Fuhlbrigge A.L., Strunk R.C. et al. Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (5): 1289–1300.e1-12. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.006.

45. Yoon J., Eom E.J., Kim J.T. et al. Heterogeneity of childhood asthma in Korea: cluster analysis of the Korean childhood asthma study cohort. Allergy Asthma Immunol. Res. 2021; 13 (1): 42–55. DOI: 10.4168/aair.2021.13.1.42.

46. Fitzpatrick A.M., Teague W.G., Meyers D.A. et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (2): 382–389.e1-13. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.015.

47. Gans M.D., Gavrilova T. Understanding the immunology of asthma: pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes. Paediatr. Respir. Rev. 2020; 36: 118–127. DOI: 10.1016/j.prrv.2019.08.002.

48. Tiotiu A. Biomarkers in asthma: state of the art. Asthma Res. Pract. 2018; 4: 10. DOI: 10.1186/s40733-018-0047-4.

49. Hussain M., Liu G. Eosinophilic asthma: pathophysiology and therapeutic horizons. Cells. 2024; 13 (5): 384. DOI: 10.3390/cells13050384.

50. Porpodis K., Tsiouprou I., Apostolopoulos A. et al. Eosinophilic asthma, phenotypes-endotypes and current biomarkers of choice. J. Pers. Med. 2022; 12 (7): 1093. DOI: 10.3390/jpm12071093.

51. Пампура А., Камаев А., Лебеденко А. Биомаркеры астмы у детей. Новые возможности, реальная практика и перспективы. Медицинский вестник Юга России. 2022; 13 (2): 91–101. DOI: 10.21886/2219-8075-2022-13-2-91-101.

52. Teague W.G., Lawrence M.G., Shirley D.T. et al. Lung lavage granulocyte patterns and clinical phenotypes in children with severe, therapy-resistant asthma. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7 (6): 1803–1812. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.12.027.

53. Steinke J.W., Lawrence M.G., Teague W.G. et al. Bronchoalveolar lavage cytokine patterns in children with severe neutrophilic and paucigranulocytic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 147 (2): 686–693.e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.039.

54. Maison N., Omony J., Illi S. et al. T2-high asthma phenotypes across lifespan. Eur. Respir. J. 2022; 60 (3): 2102288. DOI: 10.1183/13993003.02288-2021.

55. Nagakumar P., Puttur F., Gregory L.G. et al. Pulmonary type-2 innate lymphoid cells in paediatric severe asthma: phenotype and response to steroids. Eur. Respir. J. 2019; 54 (2): 1801809. DOI: 10.1183/13993003.01809-2018.

56. Guiddir T., Saint-Pierre P., Purenne-Denis E. et al. Neutrophilic steroid-refractory recurrent wheeze and eosinophilic steroid-refractory asthma in children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017; 5 (5): 1351–1361. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.02.003.

57. Robinson P.F.M., Fontanella S., Ananth S. et al. Recurrent severe preschool wheeze: from prespecified diagnostic labels to underlying endotypes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 204 (5): 523–535. DOI: 10.1164/rccm.202009-3696OC.

58. Raphael G., Damera G., Angeles T. et al. P1061 TEV-48574, an anti-TL1A antibody in development for use in IBD, is safe and well tolerated following 16 weeks of subcutaneous treatment in adults with severe uncontrolled T2-low/non T2 asthma. Journal of Crohn's and Colitis. 2024; 18 (Suppl. 1): i1908. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad212.1191.

59. Uwaezuoke S.N., Ayuk A.C., Eze J.N. Severe bronchial asthma in children: a review of novel biomarkers used as predictors of the disease. J. Asthma Allergy. 2018; 11: 11–18. DOI: 10.2147/jaa.s149577.

60. Терещенко С.Ю., Смольникова М.В., Горбачева Н.Н. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования и растворимый рецептор интерлейкина-4 в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха как потенциальные маркеры тяжести бронхиальной астмы у детей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2024; (94): 20–28. DOI: 10.36604/1998-5029-2024-94-20-28.

61. Woo S.D., Park H.S., Yang E.M. et al. 8-Iso-prostaglandin F2α as a biomarker of type 2 low airway inflammation and remodeling in adult asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2024; 133 (1): 73–80. DOI: 10.1016/j.anai.2024.04.007.

62. Jeong J.S., Kim J.S., Kim S.R., Lee Y.C. Defining bronchial asthma with phosphoinositide 3-kinase delta activation: towards endotype-driven management. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (14): 3525. DOI: 10.3390/ijms20143525.

63. Yeh Y.L., Su M.W., Chiang B.L. et al. Genetic profiles of transcriptomic clusters of childhood asthma determine specific severe subtype. Clin. Exp. Allergy. 2018; 48 (9): 1164–1172. DOI: 10.1111/cea.13175.

64. Zein J., Owora A., Kim H.J. et al. Asthma among children with primary ciliary dyskinesia. JAMA Netw. Open. 2024; 7 (12): e2449795. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.49795.

65. Farahani R., Sherkat R., Hakemi M.G. et al. Cytokines (interleukin-9, IL-17, IL-22, IL-25 and IL-33) and asthma. Adv. Biomed. Res. 2014; 3: 127. DOI: 10.4103/2277-9175.133249.

66. Saeki M., Nishimura T., Kitamura N. et al. Potential mechanisms of T cell-mediated and eosinophil-independent bronchial hyperresponsiveness. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (12): 2980. DOI: 10.3390/ijms20122980.

67. Saeki M., Kaminuma O., Hiroi T. [A new mechanism of bronchial hyperresponsiveness revealed by murine Th9 cell-transferred asthma model]. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2020; 155 (6): 375–380. DOI: 10.1254/fpj.20054 (in Japanese).

68. Tokura Y., Hayano S. Subtypes of atopic dermatitis: from phenotype to endotype. Allergol. Int. 2022; 71 (1): 14–24. DOI: 10.1016/j.alit.2021.07.003.

69. Tamasauskiene L., Sitkauskiene B. Role of Th22 and IL-22 in pathogenesis of allergic airway diseases: Pro-inflammatory or anti-inflammatory effect? Pediatr. Neonatol. 2018; 59 (4): 339–344. DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.11.020.

70. Radzikowska U., Baerenfaller K., Cornejo-Garcia J.A. et al. Omics technologies in allergy and asthma research: An EAACI position paper. Allergy. 2022; 77 (10): 2888–2908. DOI: 10.1111/all.15412.

71. Gautam Y., Johansson E., Mersha T.B. Multi-omics profiling approach to asthma: an evolving paradigm. J. Pers. Med. 2022; 12 (1): 66. DOI: 10.3390/jpm12010066.

72. Gomez J., Nino G. Uncovering transcriptional endotypes in pediatric asthma – a new lens on biomarker-based clinical stratification. JAMA. 2025; 333 (4): 293–294. DOI: 10.1001/jama.2024.26977.

73. Li M., Zhu W., Saeed U. et al. Identification of the molecular subgroups in asthma by gene expression profiles: airway inflammation implications. BMC Pulm. Med. 2022; 22 (1): 29. DOI: 10.1186/s12890-022-01824-3.

74. Su M.W., Lin W.C., Tsai C.H. Childhood asthma clusters reveal neutrophil-predominant phenotype with distinct gene expression. Allergy. 2018; 73 (10): 2024–2032. DOI: 10.1111/all.13439.

75. Yue M., Gaietto K., Han Y.Y. et al. Transcriptomic profiles in nasal epithelium and asthma endotypes in youth. JAMA. 2025; 333 (4): 307–318. DOI: 10.1001/jama.2024.22684.

76. Kelly R.S., Mendez K.M., Huang M. et al. Metabo-endotypes of asthma reveal differences in lung function: discovery and validation in two TOPMed cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022; 205 (3): 288–299. DOI: 10.1164/rccm.202105-1268OC.

77. Sinha A., Desiraju K., Aggarwal K. et al. Exhaled breath condensate metabolome clusters for endotype discovery in asthma. J. Transl. Med. 2017; 15 (1): 262. DOI: 10.1186/s12967-017-1365-7.

78. Ooka T., Raita Y., Fujiogi M. et al. Proteomics endotyping of infants with severe bronchiolitis and risk of childhood asthma. Allergy. 2022; 77 (11): 3350–3361. DOI: 10.1111/all.15390.

79. Fleming L., Tsartsali L., Wilson N. et al. Sputum inflammatory phenotypes are not stable in children with asthma. Thorax. 2012; 67 (8): 675–681. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201064.

80. Salvermoser M., Zeber K., Boeck A. et al. Childhood asthma: Novel endotyping by cytokines, validated through sensitization profiles and clinical characteristics. Clin. Exp. Allergy. 2021; 51 (5): 654–665. DOI: 10.1111/cea.13858.