Влияние полиморфных вариантов генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков на эффективность и безопасность терапии CFTR-модуляторами при муковисцидозе с учетом осложнений

   Полиморфизм генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, является одним из наиболее распространенных наследуемых факторов риска, связанных с нежелательными реакциями (НР) на лекарственные препараты.

   Целью исследования являлось изучение влияния полиморфизма генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков на эффективность и безопасность терапии CFTR-модуляторами при муковисцидозе (МВ) с учетом осложнений для оптимизации терапии.

   Материалы и методы. Проанализированы данные пациентов (n = 301; средний возраст – 11,1 ± 3,8 года), получавших лумакафтор / ивакафтор и элекcакафтор / тезакафтор / ивакафтор в 2022–2024 гг. Проведено исследование полиморфизма генов-ферментов, метаболизирующих лекарственные средства на этапе I: CYP2C9*3 (rs1057910; c.1075A>C; I359L), CYP2C9*2 (rs1799853; c.430 C>T; R144C), CYP2C19*2 (rs4244285; c.681G>A), CYP2C19*3 (rs4244285; c.681G>A), (rs4986893; c.636G>A; W212X), CYP2D6*4 (rs3892097; 1846G>A), CYP3A4*3 (rs4986910; M445T; c.1334 T>C), CYP3A4*1B (rs2740574; c.-392C>T). Исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизмов длин рестрикционных фрагментов или полиморфизмов длин амплифицированных фрагментов.

   Результаты. Через 1 год терапии CFTR-модуляторами (р = 0,048) лучшая прибавка массы тела показана у пациентов с генотипом GG полиморфного варианта CYP2D6*4 гена CYP2D6. У пациентов с генотипом АС полиморфного варианта CYP2C9*3 гена CYP2C9 продемонстрированы более высокие показатели массы тела, роста, индекса массы тела до терапии и через 1 год после (р = 0,05), а также лучшая прибавка в росте в динамике (р = 0,010) по сравнению с носителями генотипа АА, что свидетельствует о более высокой эффективности таргетной терапии у пациентов-носителей генотипа АС. У пациентов с генотипом GG полиморфного вариантов CYP2D6*4 гена CYP2D6 и АA полиморфного варианта CYP2C19*2 гена CYP2C19 чаще наблюдались нежелательные НР и повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови. У пациентов с циррозом печени чаще регистрировалось повышение уровня трансаминаз и НР на фоне приема таргетной терапии по сравнению с лицами без поражения печени. У пациентов с мекониевым илеусом в анамнезе отмечены более низкие показатели форсированной жизненной емкости легких через 1 год терапии, более высокие показатели аланинаминотрансферазы до / после терапии и аспартатаминотрансферазы – после терапии, а также лучшая прибавка в росте на терапии CFTR-модуляторами за 1 год (р < 0,05).

   Заключение. Определение генотипа полиморфизмов CYP2C9*3 гена CYP2C9, CYP2C19*2 гена CYP2C19, и CYP2D6*4 гена CYP2D6 важно для прогнозирования эффективности и безопасности (токсического воздействия на печень) таргетной терапии при МВ.

1. De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.

2. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/s2213-2600(16)30188-6.

3. Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424–433. DOI: 10.1091/mbc.e14-04-0935.

4. Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (2): 107–118. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30427-1.

5. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019; 29 (2): 235–238. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.

6. Middleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftortezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.

7. Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.

8. Lopez A., Daly C., Vega-Hernandez G. et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (4): 607–614. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.02.004.

9. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014; (6): 11–24. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24.

10. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur. Respir J. 2005; 26 (2): 319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.

11. Polgar G., Promadhat V. Pulmonary function testing in children: Techniques and standards. Philadelphia: W.B.Saunders Co; 1971.

12. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_2

13. Ateş N.A., Tursen U., Tamer L. et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption. Arch. Dermatol. Res. 2004; 295 (10): 429–433. DOI: 10.1007/s00403-003-0446-z.

14. Roy P.D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics. 2008; 9 (3): 311–321. DOI: 10.2217/14622416.9.3.311.

15. Wedi B. Definitions and mechanisms of drug hypersensitivity. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010; 3 (4): 539–551. DOI: 10.1586/ecp.10.32.

16. Kuo C.H., Lu C.Y., Shih H.Y. et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (43): 16029–16036. DOI: 10.3748/wjg.v20.i43.16029.

17. Van der Merwe N., Bouwens C.S., Pienaar R. et al. CYP2D6 genotyping and use of antidepressants in breast cancer patients: test development for clinical application. Metab. Brain Dis. 2012; 27 (3): 319–326. DOI: 10.1007/s11011-012-9312-z.

18. Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И. и др. Влияние полиморфизма генов 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков на эффективость антибактериальной терапии у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508DEL гена CFTR. Педиатрия. 2018; 97 (1): 94–98. DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-2-94-98.

19. Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 CYP2C9. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016; (1): 21–32. Доступно на: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/157

20. Zhao X., Zhang Z., Lu F. et al. Effects of CYP2C19 genetic polymorphisms on the cure rates of H. pylori in patients treated with the proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022; 13: 938419. DOI: 10.3389/fphar.2022.938419.

21. Arévalo Galvis A., Trespalacios Rangel A.A., Otero Regino W. Personalized therapy for Helicobacter pylori: CYP2C19 genotype effect on first-line triple therapy. Helicobacter. 2019; 24 (3): e12574. DOI: 10.1111/hel.12574.

22. He S.M., Zhou Z.W., Li X.T., Zhou S.F. Clinical drugs undergoing polymorphic metabolism by human cytochrome P450 2C9 and the implication in drug development. Curr. Med. Chem. 2011; 18 (5): 667–713. DOI: 10.2174/092986711794480131.