pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2025-35-2-177-188pulmo-4687Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESВлияние полиморфных вариантов генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков на эффективность и безопасность терапии CFTR-модуляторами при муковисцидозе с учетом осложненийEffect of polymorphic variants of genes involved in the phase I genes of xenobiotic biotransformation on the effectiveness and safety of therapy with CFTR modulators in cystic fibrosis with and without complicationshttps://orcid.org/0000-0001-5013-3360ЖекайтеЕ. К.ZhekaiteE. K.

Елена Кястутисовна Жекайте, к. м. н., старший научный сотрудник, врач-педиатр

отдел муковисцидоза; отделение муковисцидоза

115478; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (499) 324-15-01

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018

Elena K. Zhekaite, Candidate of Medicine, Senior Researcher, Pediatrician

Department of Cystic Fibrosis; Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl.; Mytishchi

tel.: (499) 324-15-01

Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018

Elena_zhekayte@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8814-5532МельяновскаяЮ. Л.MelyanovskayaYu. L.

Юлия Леонидовна Мельяновская, к. м. н., старший научный сотрудник 

отдел муковисцидоза

115478; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (495) 324-20-24

Yuliya L. Melyanovskaya, Candidate of Medicine, Senior Researcher

Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl.; Mytishchi

tel.: (495) 324-20-24

melcat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9493-6544БалиноваН. В.BalinovaN. V.

Наталья Валерьевна Балинова, к. б. н., старший научный сотрудник

лаборатория генетической эпидемиологии

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24

РИНЦ ID: 158176; WoS Researcher ID: P-9082-2016; Scopus ID: 24460426800

Natalia V. Balinova, Candidate of Biology, Senior Researcher

Laboratory of Genetic Epidemiology

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow

tel.: (495) 324-20-24

РИНЦ ID: 158176; WoS Researcher ID: P-9082-2016; Scopus ID: 24460426800

balinovs@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3043-8674ЛошковаЕ. В.LoshkovaE. V.

Елена Владимировна Лошкова, д. м. н., доцент, ведущий научный сотрудник

научно-клинический отдел муковисцидоза

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24

Researcher ID: S-3698-2016; Scopus Author ID: 23980606400

Elena V. Loshkova, Doctor of Medicine, Associate Professor, Leading Researcher

Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow

tel.: (495) 324-20-24

Researcher ID: S-3698-2016; Scopus Author ID: 23980606400

elenafpk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8183-7990ВоронковаА. Ю.VoronkovaA. Yu.

Анна Юрьевна Воронкова,  к. м. н., ведущий научный сотрудник, врач-педиатр

научно-клинический отдел муковисцидоза; отделение муковисцидоза

115478; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (495) 324-20-24

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014

Anna Yu. Voronkova, Candidate of Medicine, Leading Researcher, Pediatrician

Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis; Department of Cystic Fibrosis

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl.; Mytishchi

tel.: (495) 324-20-24

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014

voronkova111@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Елена Ивановна Кондратьева,  д. м. н., профессор, заместитель директора,  руководитель отдела, заведующая кафедрой

Центр муковисцидоза;  научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы

115478; ул. Москворечье, 1; Москва; 141009; ул. Коминтерна, 24А, стр. 1; Московская обл.; Мытищи

тел.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021

Elena I. Kondratyeva, Doctor of Medicine, Professor, Deputy Director of the Federal State Budgetary Scientific Institution, Head of the Department, Head of the Department 

Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis; Department of Genetics of Diseases of the Respiratory System

115522; ul. Moskvorechye 1; Moscow; 141009; ul. Kominterna 124A, build. 1; Moskovskaya obl.; Mytishchi

tel.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021

elenafpk@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow region “Research Clinical Institute of Childhood”, Healthcare Ministry of Moscow RegionRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian Federation202518042025352177188Copyright © Жекайте Е.К., Мельяновская Ю.Л., Балинова Н.В., Лошкова Е.В., Воронкова А.Ю., Кондратьева Е.И., 20252025Жекайте Е.К., Мельяновская Ю.Л., Балинова Н.В., Лошкова Е.В., Воронкова А.Ю., Кондратьева Е.И.Zhekaite E.K., Melyanovskaya Y.L., Balinova N.V., Loshkova E.V., Voronkova A.Y., Kondratyeva E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4687

   Полиморфизм генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, является одним из наиболее распространенных наследуемых факторов риска, связанных с нежелательными реакциями (НР) на лекарственные препараты.

   Целью исследования являлось изучение влияния полиморфизма генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков на эффективность и безопасность терапии CFTR-модуляторами при муковисцидозе (МВ) с учетом осложнений для оптимизации терапии.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Проанализированы данные пациентов (n = 301; средний возраст – 11,1 ± 3,8 года), получавших лумакафтор / ивакафтор и элекcакафтор / тезакафтор / ивакафтор в 2022–2024 гг. Проведено исследование полиморфизма генов-ферментов, метаболизирующих лекарственные средства на этапе I: CYP2C9*3 (rs1057910; c.1075A>C; I359L), CYP2C9*2 (rs1799853; c.430 C>T; R144C), CYP2C19*2 (rs4244285; c.681G>A), CYP2C19*3 (rs4244285; c.681G>A), (rs4986893; c.636G>A; W212X), CYP2D6*4 (rs3892097; 1846G>A), CYP3A4*3 (rs4986910; M445T; c.1334 T>C), CYP3A4*1B (rs2740574; c.-392C>T). Исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизмов длин рестрикционных фрагментов или полиморфизмов длин амплифицированных фрагментов.

   Результаты

   Результаты. Через 1 год терапии CFTR-модуляторами (р = 0,048) лучшая прибавка массы тела показана у пациентов с генотипом GG полиморфного варианта CYP2D6*4 гена CYP2D6. У пациентов с генотипом АС полиморфного варианта CYP2C9*3 гена CYP2C9 продемонстрированы более высокие показатели массы тела, роста, индекса массы тела до терапии и через 1 год после (р = 0,05), а также лучшая прибавка в росте в динамике (р = 0,010) по сравнению с носителями генотипа АА, что свидетельствует о более высокой эффективности таргетной терапии у пациентов-носителей генотипа АС. У пациентов с генотипом GG полиморфного вариантов CYP2D6*4 гена CYP2D6 и АA полиморфного варианта CYP2C19*2 гена CYP2C19 чаще наблюдались нежелательные НР и повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови. У пациентов с циррозом печени чаще регистрировалось повышение уровня трансаминаз и НР на фоне приема таргетной терапии по сравнению с лицами без поражения печени. У пациентов с мекониевым илеусом в анамнезе отмечены более низкие показатели форсированной жизненной емкости легких через 1 год терапии, более высокие показатели аланинаминотрансферазы до / после терапии и аспартатаминотрансферазы – после терапии, а также лучшая прибавка в росте на терапии CFTR-модуляторами за 1 год (р < 0,05).

   Заключение

   Заключение. Определение генотипа полиморфизмов CYP2C9*3 гена CYP2C9, CYP2C19*2 гена CYP2C19, и CYP2D6*4 гена CYP2D6 важно для прогнозирования эффективности и безопасности (токсического воздействия на печень) таргетной терапии при МВ.

   Polymorphism of genes involved in drug metabolism is one of the most common inherited risk factors associated with adverse drug reactions.

   The aim of the study was to study the effect of the polymorphism of genes involved in the phase 1 of xenobiotic biotransformation on the efficacy and safety of CFTR modulator therapy in cystic fibrosis, taking into account the complications, in order to optimize therapy.

   Methods

   Methods. The study included 301 patients with the average age of 11.1 ± 3.8 years who received lumacaftor/ivacaftor and elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in 2022–2024. Gene polymorphism was investigated for the following enzymes involved in the phase I of the drug metabolism: CYP2C9*3 (rs1057910; c.1075A>C; I359L), CYP2C9*2 (rs1799853; c.430 C>T; R144C), CYP2C19*2 (rs4244285; c.681G>A), CYP2C19*3 (rs4244285; c.681G>A), (rs4986893; c.636G>A; W212X), CYP2D6*4 (rs3892097; 1846G>A), CYP3A4*3 (rs4986910; M445T; c.1334 T>C), and CYP3A4*1B (rs2740574; c.-392C>T). The study was performed by PCR followed by RFLP analysis (restriction fragment length polymorphism) or AFLP analysis (amplified fragment length polymorphism).

   Results

   Results. Patients with the GG genotype of the CYP2D6*4 polymorphic variant of the CYP2D6 gene showed better weight gain after one year of therapy with CFTR modulators (p = 0.048). Patients with the AC genotype of the CYP2C9*3 polymorphic variant of the CYP2C9 gene demonstrated higher weight, height, and BMI before and one year after the therapy (p < 0.05), as well as better height gain over time (p = 0.010) compared to the carriers of the AA genotype, which indicates a higher efficacy of the targeted therapy in the AC genotype carriers. Patients with the GG genotype of the CYP2D6*4 polymorphic variant of the CYP2D6 gene and the AA genotype of the CYP2C19*2 polymorphic variant of the CYP2C19 gene more often had side effects and elevated serum liver transaminases. Patients with cirrhosis were more likely to have elevated transaminases and adverse events during the targeted therapy compared to the patients without any liver disease. Patients with a history of meconium ileus had lower FVC values after one year of therapy, higher ALT before/after therapy, and higher AST after therapy, and also showed better annual height gain during CFTR modulator therapy (p < 0.05).

   Conclusion

   Conclusion. Determination of the genotype of polymorphisms CYP2C9*3 of the CYP2C9 gene, CYP2C19*2 of the CYP2C19 gene, and CYP2D6*4 of the CYP2D6 gene may be important for predicting the efficacy and safety (toxic effects on the liver) of targeted therapy for cystic fibrosis.

муковисцидозтаргетная терапиясистема цитохромаполиморфизмосложнения муковисцидозаcystic fibrosistargeted therapycytochrome systempolymorphismcomplications of cystic fibrosisИсследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы «Разработка медицинской технологии прогнозирования и оценки эффективности и безопасности терапии CFTR-модуляторами муковисцидоза» (номер госрегистрации 123052200007-4)The study was carried out as part of the research work “Development of a medical technology for predicting and assessing the effectiveness and safety of therapy with CFTR modulators for cystic fibrosis” (state registration number 123052200007-4)ReferencesDe Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/s2213-2600(16)30188-6.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/s2213-2600(16)30188-6.Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424–433. DOI: 10.1091/mbc.e14-04-0935.Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424–433. DOI: 10.1091/mbc.e14-04-0935.Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (2): 107–118. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30427-1.Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (2): 107–118. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30427-1.Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019; 29 (2): 235–238. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.Amelina E.L., Krasovskiy S.A., Shumkova G.L., Krylova N.A. [Тargeted therapy for CF patients with F508del/F508del genotype]. Pul’monologiya. 2019; 29 (2): 235–238. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238 (in Russian).Middleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftortezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.Middleton P.G., Mall M.A., Dřevínek P. et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056/NEJMoa1908639.Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.Lopez A., Daly C., Vega-Hernandez G. et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (4): 607–614. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.02.004.Lopez A., Daly C., Vega-Hernandez G. et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (4): 607–614. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.02.004.Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014; (6): 11–24. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24.Chuchalin A.G., Aysanov Z.R., Chikina S.Yu. et al. [Federal guidelines of Russian Respiratory Society on spirometry]. Pul’monologiya. 2014; (6): 11–24. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24 (in Russian).Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur. Respir J. 2005; 26 (2): 319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur. Respir J. 2005; 26 (2): 319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.Polgar G., Promadhat V. Pulmonary function testing in children: Techniques and standards. Philadelphia: W.B.Saunders Co; 1971.Polgar G., Promadhat V. Pulmonary function testing in children: Techniques and standards. Philadelphia: W.B.Saunders Co; 1971.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_2Ministry of Health of the Russian Federation. [Clinical guidelines: Cystic fibrosis]. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_2 (in Russian).Ateş N.A., Tursen U., Tamer L. et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption. Arch. Dermatol. Res. 2004; 295 (10): 429–433. DOI: 10.1007/s00403-003-0446-z.Ateş N.A., Tursen U., Tamer L. et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption. Arch. Dermatol. Res. 2004; 295 (10): 429–433. DOI: 10.1007/s00403-003-0446-z.Roy P.D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics. 2008; 9 (3): 311–321. DOI: 10.2217/14622416.9.3.311.Roy P.D., Majumder M., Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics. 2008; 9 (3): 311–321. DOI: 10.2217/14622416.9.3.311.Wedi B. Definitions and mechanisms of drug hypersensitivity. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010; 3 (4): 539–551. DOI: 10.1586/ecp.10.32.Wedi B. Definitions and mechanisms of drug hypersensitivity. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010; 3 (4): 539–551. DOI: 10.1586/ecp.10.32.Kuo C.H., Lu C.Y., Shih H.Y. et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (43): 16029–16036. DOI: 10.3748/wjg.v20.i43.16029.Kuo C.H., Lu C.Y., Shih H.Y. et al. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (43): 16029–16036. DOI: 10.3748/wjg.v20.i43.16029.Van der Merwe N., Bouwens C.S., Pienaar R. et al. CYP2D6 genotyping and use of antidepressants in breast cancer patients: test development for clinical application. Metab. Brain Dis. 2012; 27 (3): 319–326. DOI: 10.1007/s11011-012-9312-z.Van der Merwe N., Bouwens C.S., Pienaar R. et al. CYP2D6 genotyping and use of antidepressants in breast cancer patients: test development for clinical application. Metab. Brain Dis. 2012; 27 (3): 319–326. DOI: 10.1007/s11011-012-9312-z.Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Кондратьева Е.И. и др. Влияние полиморфизма генов 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков на эффективость антибактериальной терапии у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508DEL гена CFTR. Педиатрия. 2018; 97 (1): 94–98. DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-2-94-98.Novoselova O.G., Petrova N.V., Kondratyeva E.I. et al. [Effect of polymorphism of genes of the 1<sup>st</sup> phase of xenobiotic metabolism on the effectiveness of antibacterial therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508DEL mutation of the CFTR gene]. Pediatriya. 2018; 97 (1): 94–98. DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-2-94-98 (in Russian).Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 CYP2C9. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016; (1): 21–32. Доступно на: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/157Gribakina O.G., Kolyvanov G.B., Litvin A.A. et al. [Pharmacokinetic interactions of drugs metabolized by cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9]. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2016; 1: 21–362. Available at: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/157 (in Russian).Zhao X., Zhang Z., Lu F. et al. Effects of CYP2C19 genetic polymorphisms on the cure rates of H. pylori in patients treated with the proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022; 13: 938419. DOI: 10.3389/fphar.2022.938419.Zhao X., Zhang Z., Lu F. et al. Effects of CYP2C19 genetic polymorphisms on the cure rates of H. pylori in patients treated with the proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022; 13: 938419. DOI: 10.3389/fphar.2022.938419.Arévalo Galvis A., Trespalacios Rangel A.A., Otero Regino W. Personalized therapy for Helicobacter pylori: CYP2C19 genotype effect on first-line triple therapy. Helicobacter. 2019; 24 (3): e12574. DOI: 10.1111/hel.12574.Arévalo Galvis A., Trespalacios Rangel A.A., Otero Regino W. Personalized therapy for Helicobacter pylori: CYP2C19 genotype effect on first-line triple therapy. Helicobacter. 2019; 24 (3): e12574. DOI: 10.1111/hel.12574.He S.M., Zhou Z.W., Li X.T., Zhou S.F. Clinical drugs undergoing polymorphic metabolism by human cytochrome P450 2C9 and the implication in drug development. Curr. Med. Chem. 2011; 18 (5): 667–713. DOI: 10.2174/092986711794480131.He S.M., Zhou Z.W., Li X.T., Zhou S.F. Clinical drugs undergoing polymorphic metabolism by human cytochrome P450 2C9 and the implication in drug development. Curr. Med. Chem. 2011; 18 (5): 667–713. DOI: 10.2174/092986711794480131.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.