Высокодозная ингаляционная терапия оксидом азота в лечении нозокомиальной пневмонии, развившейся после кардиохирургических операций

Нозокомиальная пневмония (НП) является наиболее частым инфекционным осложнением после кардиохирургических операций. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности многократных ингаляций оксидом азота (NO) в концентрации 200 ppm для лечения НП, развившейся после кардиохирургических операций. Материалы и методы. В пилотное одноцентровое проспективное рандомизированное исследование включены спонтанно дышащие пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, оперированные в условиях искусственного кровообращения, с осложненным послеоперационным периодом в виде НП. Пациенты (n = 40) были распределены на 2 группы: больные контрольной группы (n = 20) получали стандартную антибактериальную терапию (АБТ), лица основной группы (n = 20) дополнительно получали ингаляции оксида азота (iNO) 200 ppm по 30 мин 3 раза в день до прекращения АБТ, но не более 7 дней. Оценивались продолжительность АБТ, динамика температуры тела, артериального давления, частоты дыхательных движений, частоты сердечных сокращений, индекса сатурации, который рассчитывался как соотношение показателей насыщения кислородом периферических капилляров по данным пульсоксиметрии (SpO2) и инспираторной фракции кислорода (FiO2), а также соотношение показателей парциального давления кислорода в артериальной крови (РO2) и FiО2, уровня лейкоцитов крови, С-реактивного белка, прокальцитонина, пресепсина, ферритина, количества баллов по опроснику качества жизни EQ-5D-5L. Сравнивалась частота смены схем АБТ из-за неэффективности и продолжительность госпитализации. Результаты. Терапия iNO хорошо переносилась, не оказывала значимого влияния на системную гемодинамику, не сопровождалась клинически значимым повышением уровня метгемоглобина и NO2. Продолжительность терапии составила 6,2 ± 0,8 дня. В группе iNO зафиксированы сокращение сроков АБТ (p < 0,001), меньшая продолжительность лихорадки (p = 0,008) и частоты смены схем АБТ из-за неэффективности (p < 0,001). Под влиянием iNO отмечены более высокие показатели индекса сатурации SpO2 / FiO2 на 3-и сутки (p = 0,034) и к моменту окончания АБТ (p = 0,009), а также индекса оксигенации РO2 / FiО2 – на 3-и (p = 0,002), 5-е сутки (p < 0,001) терапии и в день окончания АБТ (p = 0,004). В группе iNO также выявлено снижение уровня лейкоцитов, прокальцитонина и нейтрофильно-лимфоцитарного отношения на 3-и сутки лечения и меньшие значения уровня нейтрофилов в крови к моменту окончания АБТ по сравнению с группой контроля. Заключение. Терапия iNO в концентрации 200 ppm 3 раза в сутки у пациентов с НП, развившейся после кардиохирургических операций, является безопасной, приводит к сокращению сроков лечения антибактериальными препаратами, снижению частоты смены схем АБТ, улучшению оксигенации, более быстрой реверсии лабораторных маркеров воспаления. Полученные данные могут служить предпосылкой применения iNO для лечения НП у кардиохирургических больных.

1. Strobel R.J., Harrington S.D., Hill C. et al. Evaluating the Impact of pneumonia prevention recommendations after cardiac surgery. Ann. Thorac. Surg. 2020; 110 (3): 903–910. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.12.053.

2. Ailawadi G., Chang H.L., O'Gara P.T. et al. Pneumonia after cardiac surgery: Experience of the National Institutes of Health/Canadian Institutes of Health Research Cardiothoracic Surgical Trials Network. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2017; 153 (6): 1384-1391.e3. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2016.12.055.

3. Сергевнин В.И., Кудрявцева Л.Г., Лазарьков П.В. Искусственная вентиляция легких как фактор риска развития внутрибольничной пневмонии у пациентов отделения анестезиологии и реанимации кардиохирургического стационара. Анализ риска здоровью. 2022; (1): 106–113. DOI: 10.21668/health.risk/2022.1.11.

4. Wang D., Lu Y., Sun M. et al. Pneumonia after cardiovascular surgery: incidence, risk factors and interventions. Front. Cardiovasc. Med. 2022; 9: 911878. DOI: 10.3389/fcvm.2022.911878.

5. Wang D.S., Huang X.F., Wang H.F. et al. Clinical risk score for postoperative pneumonia following heart valve surgery. Chin. Med. J. (Engl.). 2021; 134 (20): 2447–2456. DOI: 10.1097/CM9.0000000000001715.

6. Wang D., Huang X., Wang H. et al. Risk factors for postoperative pneumonia after cardiac surgery: a prediction model. J. Thorac. Dis. 2021; 13 (4): 2351–2362. DOI: 10.21037/jtd-20-3586.

7. Wang D., Chen X., Wu J. et al. Development and validation of nomogram models for postoperative pneumonia in adult patients undergoing elective cardiac surgery. Front. Cardiovasc. Med. 2021; 8: 750828. DOI: 10.3389/fcvm.2021.750828.

8. Yao R., Liu X., He Y. et al. Low platelet count is a risk factor of postoperative pneumonia in patients with type A acute aortic dissection. J. Thorac. Dis. 2020; 12 (5): 2333–2342. DOI: 10.21037/jtd.2020.03.84.

9. Wang D., Abuduaini X., Huang X. et al. Development and validation of a risk prediction model for postoperative pneumonia in adult patients undergoing Stanford type A acute aortic dissection surgery: a case control study. J. Cardiothorac. Surg. 2022; 17 (1): 22. DOI: 10.1186/s13019-022-01769-y.

10. Гельфанд Б.Р., ред. Нозокомиальные пневмонии у взрослых: Российские национальные рекомендации. М.: Медицинское информационное агентство; 2016. Доступно на: https://library.mededtech.ru/rest/documents/nozopneumonia/?anchor=list_item_fpuj5r&ysclid=m53no6jtr8734196665

11. Яковлев C.В., Суворова М.П., Быков А.О. и др. Открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование применения антибиотика цефепим / сульбактам (Максиктам®-АФ) у пациентов с абдоминальной инфекцией или нозокомиальной пневмонией или пневмонией, ассоциированной с ИВЛ (исследование МАКСИ-2019). Антибиотики и химиотерапия. 2020; 65 (11-12): 49–58. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-49-58.

12. Первухин С.А., Стаценко И.А., Иванова Е.Ю. и др. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей нозокомиальной пневмонии у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; (1): 62–68. DOI: 10.36488/cmac.2019.1.62-68.

13. Антонович Ж.В. Нозокомиальная пневмония: современные подходы к диагностике и лечению. Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. 2019; 3 (2): 626–635. Доступно на: https://emcardio.bsmu.by/category7/article105/

14. Белобородов Б.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В. и др. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами». Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17 (1): 52–83. DOI: 10.21292/2078-5658-2020-16-1-52-83.

15. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «Марафон 2015–2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; (2): 147–159. DOI: DOI: 10.36488/cmac.2019.2.147-159.

16. Kamenshchikov N.O., Safaee Fakhr B., Kravchenko I.V. et al. Assessment of continuous low-dose and high-dose burst of inhaled nitric oxide in spontaneously breathing COVID-19 patients: a randomized controlled trial. Nitric Oxide. 2024; 149: 41–48. DOI: 10.1016/j.niox.2024.06.003.

17. Wiegand S.B., Safaee Fakhr B., Carroll R.W. et al. Rescue treatment with high-dose gaseous nitric oxide in spontaneously breathing patients with severe coronavirus disease. 2019. Crit. Care Explor. 2020; 2 (11): e0277. DOI: 10.1097/CCE.0000000000000277.

18. Каменщиков Н.О., Кузнецов М.С., Дьякова М.Л. и др. Ингаляционная терапия коморбидного пациента с COVID-19 высокими дозами оксида азота: клинический случай. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022; 37 (4): 180–187. DOI: 10.29001/2073-8552-2022-37-4-180-187.

19. Нгуен Х.К., Позднякова Д.Д., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Применение ингаляций оксида азота при COVID-19. Пульмонология. 2024; 34 (3): 454–463. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-4305.

20. Kamenshchikov N.O., Berra L., Carroll R.W. Therapeutic effects of inhaled nitric oxide therapy in COVID-19 patients. Biomedicines. 2022; 10 (2): 369. DOI: 10.3390/biomedicines10020369.

21. Kamenshchikov N.O., Kozlov B.N, Dish A.Y. et al. A safety study of intermittent versus continuous inhaled NO therapy in spontaneously breathing COVID-19 patients: a randomized controlled trial. Circulation. 2021; 144 (1): A11986. DOI: 10.1161/circ.144.suppl_1.11986.

22. Safaee Fakhr B., Di Fenza R., Gianni S. et al. Inhaled high dose nitric oxide is a safe and effective respiratory treatment in spontaneous breathing hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Nitric Oxide. 2021; 116: 7–13. DOI: 10.1016/j.niox.2021.08.003.

23. Safaee Fakhr B., Wiegand S.B., Pinciroli R. et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstet. Gynecol. 2020; 136 (6): 1109–1113. DOI: 10.1097/AOG.0000000000004128.

24. Goldbart A., Lavie M., Lubetzky R. et al. Inhaled nitric oxide for the treatment of acute bronchiolitis: a multicenter randomized controlled trial to evaluate dose response. Ann. Am. Thorac. Soc. 2023; 20 (2): 236–244. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202103-348OC.

25. Miller C.C., Hergott C.A., Rohan M. et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J. Cyst. Fibros. 2013; 12 (6): 817–820. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.01.008.

26. Калашникова Т.П., Арсеньева Ю.А., Каменщиков Н.О. и др. Антибактериальное действие оксида азота на возбудители госпитальной пневмонии (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2024; 20 (3): 32–41. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-3-2424.

27. Sorbo L.D., Michaelsen V.S., Ali A. et al. High doses of inhaled nitric oxide as an innovative antimicrobial strategy for lung infections. Biomedicines. 2022; 10 (7): 1525. DOI: 10.3390/biomedicines10071525.

28. Bartley B.L., Gardner K.J., Spina S. et al. High-dose inhaled nitric oxide as adjunct therapy in cystic fibrosis targeting Burkholderia multivorans. Case Rep. Pediatr. 2020; 2020:1536714. DOI: 10.1155/2020/1536714.

29. Bogdanovski K., Chau T., Robinson C.J. et al. Antibacterial activity of high-dose nitric oxide against pulmonary Mycobacterium abscessus disease. Access Microbiol. 2020; 2 (9): acmi000154. DOI: 10.1099/acmi.0.000154.

30. Yaacoby-Bianu K., Gur M., Toukan Y. et al. Compassionate nitric oxide adjuvant treatment of persistent mycobacterium infection in cystic fibrosis patients. Pediatr. Infect Dis. J. 2018; 37 (4): 336–338. DOI: 10.1097/INF.0000000000001780.

31. Goldbart A., Gatt D., Golan Tripto I. Non-tuberculous mycobacteria infection treated with intermittently inhaled high-dose nitric oxide. BMJ Case Rep. 2021; 14 (10): e243979. DOI: 10.1136/bcr-2021-243979.

32. Bentur L., Gur M., Ashkenazi M. et al. Pilot study to test inhaled nitric oxide in cystic fibrosis patients with refractory Mycobacterium abscessus lung infection. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (2): 225–231. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.05.002.

33. Пичугин В.В., Домнин С.Е., Баутин А.Е. и др. Влияние различных технологий применения газообразного оксида азота на функционально-морфологическое состояние легких, маркеры повреждения миокарда и клинические исходы при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением. Пульмонология. 2024; 34 (3): 364–374. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-3-364-374.

34. Ghaffari A., Neil D.H., Ardakani A. et al. A direct nitric oxide gas delivery system for bacterial and mammalian cell cultures. Nitric Oxide. 2005; 12 (3): 129–140. DOI: 10.1016/j.niox.2005.01.006.

35. Moeen Rezakhanlou A., Miller C., McMullin B. et al. Gaseous nitric oxide exhibits minimal effect on skin fibroblast extracellular matrix gene expression and immune cell viability. Cell Biol. Int. 2011; 35 (4): 407–415. DOI: 10.1042/CBI20100420.

36. Ghaffari A., Jalili R., Ghaffari M. et al. Efficacy of gaseous nitric oxide in the treatment of skin and soft tissue infections. Wound Repair Regen. 2007; 15 (3): 368–377. DOI: 10.1111/j.1524-475X.2007.00239.x.

37. Яковлева С.В., Брико Н.И., Сидоренко С.В., Проценко Д.Н., ред. Российские клинические рекомендации: Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. М.: Издательство «Перо»; 2018. Доступно на: https://library.mededtech.ru/rest/documents/Skat2018/?ysclid=m53vvgwmvp327960818

38. Petit P.C., Fine D.H., Vásquez G.B. et al. The pathophysiology of nitrogen dioxide during inhaled nitric oxide therapy. ASAIO J. 2017; 63 (1): 7–13. DOI: 10.1097/MAT.0000000000000425.

39. Cutruzzolà F, Frankenberg-Dinkel N. Origin and Impact of nitric oxide in Pseudomonas aeruginosa biofilms. J. Bacteriol. 2016; 198 (1): 55–65. DOI: 10.1128/JB.00371-15.

40. Barraud N., Kelso M.J., Rice S.A., Kjelleberg S. Nitric oxide: a key mediator of biofilm dispersal with applications in infectious diseases. Curr. Pharm. Des. 2015; 21 (1): 31–42. DOI: 10.2174/1381612820666140905112822.