Вопросы митохондриальной дисфункции у больных респираторными заболеваниями

Целью обзора научной литературы явился поиск новых решений актуальных задач лечения, снижения сроков временной утраты трудоспособности и инвалидности у больных респираторными заболеваниями. Приведены результаты анализа 62 научных работ, опубликованных за 23 года (2001–2023), по проблемам изучения митохондриальной дисфункции (МД), новых методов ее диагностики и путей коррекции при заболеваниях органов дыхания. В качестве актуальной научной проблемы респираторной медицины определено нарушение энергетической функции митохондрий. Отмечено, что для решения указанной проблемы разрабатываются новые методы патогенетической терапии при распространенных и труднокурабельных в настоящее время заболеваниях. Ключевой раздел обзора посвящен результатам исследований нарушений функций митохондрий у больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, идиопатическим легочным фиброзом и легочной гипертензией.

Заключение. Представлена оценка методов диагностики МД, потенциально применимых в условиях реальной клинической практики. Проведено сопоставление результатов изучения электрического потенциала внутренней мембраны митохондрии, накопления активных форм кислорода, продукции аденозинтрифосфата в клетках крови, альвеоцитах и эпителии дыхательных путей, а также гладкомышечных клетках (ГМК) бронхов, эндотелии и ГМК сосудов системы легочной артерии, определения митохондриальной ДНК в биологических cредах. Кратко освещаются отдельные предложения для коррекции синдрома МД в клинической картине респираторных заболеваний.

1. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России: статистический сборник. М.; 2021. Доступно на: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2021.pdf

2. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение России: статистический сборник. М.; 2023. Доступно на: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2023.pdf

3. Шогенова Л.В., Чыонг Т.Т., Крюкова Н.О. и др. Ингаляционный водород в реабилитационной программе медицинских работников, перенесших COVID-19. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20 (6): 2986. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2986.

4. Путилина М.В. Митохондриальная дисфункция. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2022; 122 (9): 48–53. DOI: 10.17116/jnevro202212209148.

5. Chen W., Zhao H., Li Y. Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets. Signal Transduct. Target. Ther. 2023; 8 (1): 333. DOI: 10.1038/s41392-023-01547-9.

6. Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме. Пульмонология. 2024; 34 (1): 7–18. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-1-7-18.

7. Teodoro J.S., Machado I.F., Castela A.C. et al. The evaluation of mitochondrial membrane potential using fluorescent dyes or a membrane-permeable cation (TPP+) electrode in isolated mitochondria and intact cells. In: Mishra S., eds. Immunometabolism. Methods and protocols. New York: Humana; 2020: 197–213. DOI: 10.1007/978-1-0716-0802-9_14.

8. Read A.D., Bentley R.E., Archer S.L., Dunham-Snary K.J. Mitochondrial iron-sulfur clusters: Structure, function, and an emerging role in vascular biology. Redox Biol. 2021; 47: 102164. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102164.

9. Crowley L.C., Christensen M.E., Waterhouse N.J. Measuring mitochondrial transmembrane potential by TMRE staining. Cold Spring Harb. Protoc. 2016; 2016 (12). DOI: 10.1101/pdb.prot087361.

10. Rovini A., Heslop K., Hunt E. et al. Quantative analysis of mitochondrial membrane potential heterogeneity in unsynchronized and synchronized cancer cells. FASEB J. 2021; 35 (1): e21148. DOI: 10.1096/fj.202001693R.

11. Lee J.W. Mitochondrial energetics with transmembrane electrostatically localized protons: do we have a thermotrophic feature? Sci. Rep. 2021; 11 (1): 14575. DOI: 10.1038/s41598-021-93853-x.

12. Vasan K., Clutter M., Fernandez Dunne S. et al. Genes involved in maintaining mitochondrial membrane potential upon electron transport chain disruption. Front. Cell Dev. Biol. 2022; 10: 781558. DOI: 10.3389/fcell.2022.781558.

13. Traba J., Froschauer E.M., Wiesenberger G. et al. Yeast mitochondria import ATP through the calcium-dependent ATP-Mg/Pi carrier Sal1p, and are ATP consumers during aerobic growth in glucose. Mol. Microbiol. 2008; 69 (3): 570–585. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2008.06300.x.

14. Zhang J., Riquelme M.A., Hua R. et al. Connexin 43 hemichannels regulate mitochondrial ATP generation, mobilization, and mitochondrial homeostasis against oxidative stress. Elife. 2022; 11: e82206. DOI: 10.7554/eLife.82206.

15. Poznanski R.R., Cacha L.A., Ali J. et al. Induced mitochondrial membrane potential for modelling solitonic conduction of electrotonic signals. PLoS One. 2017; 12 (9): e0183677. DOI: 10.1371/journal.pone.0183677.

16. Aon M.A., Cortassa S., O'Rourke B. Mitochondrial oscillations in physiology and pathophysiology. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 641: 98–117. DOI: 10.1007/978-0-387-09794-7_8.

17. Bennett J.P.Jr., Onyango I.G. Energy, entropy and quantum tunneling of protons and electrons in brain mitochondria: relation to mitochondrial impairment in aging-related human brain diseases and therapeutic measures. Biomedicines. 2021; 9 (2): 225. DOI: 10.3390/biomedicines9020225.

18. Lemeshko V.V. The mitochondrial outer membrane potential as an electrical feedback control of cell energy metabolism. In: Rostovtseva T., eds. Molecular basis for mitochondrial signaling. Biological and medical physics, biomedical. Cham: Springer; 2017: 217–250. DOI: 10.1007/978-3-319-55539-3_9.

19. Read A.D., Bentley R.E., Archer S.L., Dunham-Snary K.J. Mitochondrial iron-sulfur clusters: structure, function, and an emerging role in vascular biology. Redox Biol. 2021; 47: 102164. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102164.

20. Lee Y.X., Lin P.H., Rahmawati E. et al. Chapter 20 – mitochondria research. In: Leung P.C.K., Adashi E.Y., eds. Human Reproduction. Academic Press; 2019: 327–335. DOI: 10.1016/B978-0-12-813209-8.00020-0.

21. Begum H.M., Shen K. Intracellular and microenvironmental regulation of mitochondrial membrane potential in cancer cells. WIREs Mech. Dis. 2023; 15 (3): e1595. DOI: 10.1002/wsbm.1595.

22. Dupont C.H., Mazat J.P., Guerin B. The role of adenine nucleotide translocation in the energization of the inner membrane of mitochondria isolated from rho + and rho degree strains of Saccharomyces cerevisiae. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985; 132 (3): 1116–1123. DOI: 10.1016/0006-291x(85)91922-9.

23. Crowley L.C., Christensen M.E., Waterhouse N.J. Measuring mitochondrial transmembrane potential by TMRE staining. Cold Spring Harb. Protoc. 2016; 2016 (12). DOI: 10.1101/pdb.prot087361.

24. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. FEBS Lett. 1997; 416 (1): 15–18. DOI: 10.1016/S0014-5793(97)01159-9.

25. Lee I., Bender E., Arnold S., Kadenbach B. New control of mitochondrial membrane potential and ROS formation – a hypothesis. Biol. Chem. 2001; 382 (12): 1629–1636. DOI: 10.1515/BC.2001.198.

26. Shin K.T., Nie Z.W., Zhou W. et al. Connexin 43 knockdown induces mitochondrial dysfunction and affects early developmental competence in porcine embryos. Microsc. Microanal. 2020; 26 (2): 287–296. DOI: 10.1017/S1431927620000033.

27. Ghosh S., Kumar A., Chandna S. Connexin-43 downregulation in G2/M phase enriched tumour cells causes extensive low-dose hyper-radiosensitivity (HRS) associated with mitochondrial apoptotic events. Cancer Lett. 2015; 363 (1): 46–59. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.03.046.

28. Kim N., Ripple M.O., Springett R. Measurement of the mitochondrial membrane potential and pH gradient from the redox poise of the hemes of the bc1 complex. Biophys. J. 2012; 102 (5): 1194–1203. DOI: 10.1016/j.bpj.2012.02.003.

29. Lee Ch.H., Wallace D.C., Burke P.J. Super-resolution imaging of voltages in the interior of individual, vital mitochondria. ACS Nano. 2024; 18 (2): 1345–1356. DOI: 10.1021/acsnano.3c02768.

30. Nivala M., Korge P., Nivala M. et al. Linking flickering to waves and whole-cell oscillations in a mitochondrial network model. Biophys J. 2011; 101 (9): 2102–2111. DOI: 10.1016/j.bpj.2011.09.038.

31. Ashok D., O'Rourke B. MitoWave: spatiotemporal analysis of mitochondrial membrane potential fluctuations during I/R. Biophys. J. 2021; 120 (16): 3261–3271. DOI: 10.1016/j.bpj.2021.05.033.

32. Xu W., Barrientos T., Andrews N.C. Iron and copper in mitochondrial diseases. Cell Metab. 2013, 17 (3): 319–328. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.02.004.

33. Horn D., Barrientos A. Mitochondrial copper metabolism and delivery to cytochrome c oxidase. IUBMB Life. 2008; 60 (7): 421–429. DOI: 10.1002/iub.50.

34. Ramsay R.R. Electron carriers and energy conservation in mitochondrial respiration. ChemTexts. 2019; 5: 9. DOI: 10.1007/s40828-019-0085-4.

35. Zorova L.D., Popkov V.A., Plotnikov E.Y. et al. Mitochondrial membrane potential. Anal. Biochem. 2018; 552: 50–59. DOI: 10.1016/j.ab.2017.07.009.

36. Zhou W.C., Qu J., Xie S.Y. et al. Mitochondrial dysfunction in chronic respiratory diseases: implications for the pathogenesis and potential therapeutics. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021: 5188306. DOI: 10.1155/2021/5188306.

37. Невзорова В.А., Бродская Т.А., Плехова Н.Г. и др. Клеточный метаболизм и дисфункция митохондрий при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2023; 33 (1): 84–91. DOI: 10.18093/0869-0189- 2022-3108.

38. Ito S., Araya J., Kurita Y. et al. PARK2-mediated mitophagy is involved in regulation of HBEC senescence in COPD pathogenesis. Autophagy. 2015; 11 (3): 547–-559. DOI: 10.1080/15548627.2015.1017190.

39. Girodet P.O., Allard B., Thumerel M. et al. Bronchial smooth muscle remodeling in nonsevere asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193 (6): 627–633. DOI: 10.1164/rccm.201507-1404OC.

40. Jaffer O.A., Carter A.B., Sanders P.N. et al. Mitochondrial-targeted antioxidant therapy decreases transforming growth factor-β-mediated collagen production in a murine asthma model. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2015; 52 (1): 106–115. DOI: 10.1165/rcmb.2013-0519OC.

41. Theiler A., Bärnthaler T., Platzer W. et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J. Allergy Clin. Immunol. 2019; 144 (3): 764–776. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.002.

42. Ramakrishnan R., Bajbouj K., Hachim M.Y. et al. Enhanced mitophagy in bronchial fibroblasts from severe asthmatic patients. PLoS One. 2020; 15 (11): e0242695. DOI: 10.1371/journal.pone.0242695.

43. Trian T., Benard G., Begueret H. et al. Bronchial smooth muscle remodeling involves calcium-dependent enhanced mitochondrial biogenesis in asthma. J. Exp. Med. 2007; 204 (13): 3173–3181. DOI: 10.1084/jem.20070956.

44. Sebag S.C., Koval O.M., Paschke J.D. et al. Inhibition of the mitochondrial calcium uniporter prevents IL-13 and allergen-mediated airway epithelial apoptosis and loss of barrier function. Exp. Cell Res. 2018; 362 (2): 400–411. DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.12.003.

45. Coluccia R., Raffa S., Ranieri D. et al. Chronic heart failure is characterized by altered mitochondrial function and structure in circulating leucocytes. Oncotarget. 2018; 9 (80): 35028–35040. DOI: 10.18632/oncotarget.26164.

46. Li P., Wang B., Sun F. et al. Mitochondrial respiratory dysfunctions of blood mononuclear cells link with cardiac disturbance in patients with early-stage heart failure. Sci. Rep. 2015; 5: 10229. DOI: 10.1038/srep10229.

47. Ijsselmuiden A.J.J., Musters R.J.P., de Ruiter G. et al. Circulating white blood cells and platelets amplify oxidative stress in heart failure. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008; 5 (12): 811–820. DOI: 10.1038/ncpcardio1364.

48. Kong C.W., Hsu T.G., Lu F.J. et al. Leukocyte mitochondria depolarization and apoptosis in advanced heart failure: clinical correlations and effect of therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38 (6): 1693–1700. DOI: 10.1016/s0735-1097(01)01601-1.

49. Kong C.W., Huang C.H., Hsu T.G. et al. Leukocyte mitochondrial alterations after cardiac surgery involving cardiopulmonary bypass: clinical correlations. Shock. 2004; 21 (4): 315–319. DOI: 10.1097/00024382-200404000-00005.

50. Song B., Li T., Chen S. et al. Correlations between MTP and ROS levels of peripheral blood lymphocytes and readmission in patients with chronic heart failure. Heart Lung Circ. 2016; 25 (3): 296–302. DOI: 10.1016/j.hlc.2015.09.004.

51. Dromparis P., Sutendra G., Michelakis E.D. The role of mitochondria in pulmonary vascular remodeling. J. Mol. Med. (Berl.). 2010; 88 (10): 1003–1010. DOI: 10.1007/s00109-010-0670-x.

52. Dromparis P., Michelakis E.D. Mitochondria in vascular health and disease. Annu. Rev. Physiol. 2013; 75: 95–126. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183804.

53. Mittal M., Roth M., Konig P. et al. Hypoxia-dependent regulation of nonphagocytic NADPH oxidase subunit NOX4 in the pulmonary vasculature. Circ. Res. 2007; 101 (3): 258–267. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.148015.

54. Vignais P.V. The superoxide-generating NADPH oxidase: structural aspects and activation mechanism. Cell. Mol. Life Sci. 2002; 59 (9): 1428–1459. DOI: 10.1007/s00018-002-8520-9.

55. Babior B.M. The NADPH oxidase of endothelial cells. IUBMB Life. 2000; 50 (4-5): 267–269. DOI: 10.1080/713803730.

56. Jaitovich A., Jourd’heuil D. A brief overview of nitric oxide and reactive oxygen species signaling in hypoxia-induced pulmonary hypertension. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 967: 71–81. DOI: 10.1007/978-3-319-63245-2_6.

57. Riou M., Alfatni A., Charles A.L. et al. New Insights into the Implication of mitochondrial dysfunction in tissue, peripheral blood mononuclear cells, and platelets during lung diseases. J. Clin. Med. 2020; 9 (5): 1253. DOI: 10.3390/jcm9051253.

58. Chen W., Zhao H., Li Y. Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets. Signal Transduct. Target Ther. 2023; 8 (1): 333. DOI: 10.1038/s41392-023-01547-9.

59. Glancy B., Kim Y., Katti P., Willingham T.B. The functional impact of mitochondrial structure across subcellular scales. Front. Physiol. 2020; 11: 541040. DOI: 10.3389/fphys.2020.541040.

60. Фрелих Г.А., Поломеева Н.Ю., Васильев А.С., Удут В.В. Современные методы оценки функционального состояния митохондрий. Сибирский медицинский журнал. 2013; (3): 7–13. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-otsenki-funktsionalnogo-sostoyaniya-mitohondriy [Дата обращения: 13.03.2024].

61. Чучалин А.Г. Роль оксида азота в современной клинической практике: научный доклад на V Всероссийском конгрессе «Легочная гипертензия» (13 декабря 2017 г.). Пульмонология. 2018; 28 (4): 503–511. DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-4-503-511.

62. Рябоконь А.М., Захарова Н.В., Индейкина М.И. и др. Изменение протеома конденсата выдыхаемого воздуха под влиянием ингаляционного водорода у пациентов с постковидным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (3): 50–59. DOI: 10.15829/1728-8800-2023-3517.

63. Свитич О.А., Баранова И.А., Крюкова Н.О. и др. Влияние водорода на механизмы мукозального иммунитета у пациентов, перенесших заболевание COVID-19. Терапевтический архив. 2022; 94 (3): 372–377. DOI: 10.26442/00403660.2022.03.201398.

64. Clemente-Suárez V.J., Martín-Rodríguez A., Yáñez-Sepúlveda R., Tornero-Aguilera J.F. Mitochondrial transfer as a novel therapeutic approach in disease diagnosis and treatment. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (10): 8848. DOI: 10.3390/ijms24108848.

65. Esteras N., Adjobo-Hermans M.J.W., Abramov A. Y., Koopman W. J. H. Chapter 9 – visualization of mitochondrial membrane potential in mammalian cells. In: Pon L.A., Schon E.A., eds. Methods in cell biology. New York: Academic Press; 2020. Vol. 155: 221–245. DOI: 10.1016/bs.mcb.2019.10.003.

66. Stevens J.F., Revel J.S., Maier C.S. Mitochondria-centric review of polyphenol bioactivity in cancer models. Antioxid. Redox Signal. 2018; 29 (16): 1589–1611. DOI: 10.1089/ars.2017.7404.

67. Dubinin M.V., Mikheeva I.B., Stepanova A.E. et al. Mitochondrial transplantation therapy ameliorates muscular dystrophy in mdx mouse model. Biomolecules. 2024; 14 (3): 316. DOI: 10.3390/biom14030316.