Вклад метода определения разницы кишечных потенциалов в оценку эффективности применения CFTR-модуляторов при муковисцидозе

Муковисцидоз (МВ) является заболеванием, обусловленным патогенными вариантами в гене CFTR. В последнее десятилетие наступила «новая эра» в лечении МВ, поскольку стали доступны препараты, восстанавливающие функцию CFTR хлорного канала, т. н. CFTRмодуляторы. Однако требуется дальнейшее изучение эффективности и безопасности таргетных препаратов дополнительными методами оценки.

Целью исследования явилось изучение роли метода определения разницы кишечных потенциалов (ОРКП) в оценке эффективности таргетной терапии МВ.

Материалы и методы. У пациентов с МВ (n = 15: 10 детей, 5 взрослых) оценена эффективность терапии CFTR-модуляторами.  Согласно  клиническим  рекомендациям,  кроме  ОРКП,  оценивались  клинические  показатели,  потовая  проба и функция внешнего дыхания.

Результаты. Восстановления функции хлорного канала у пациентов с генотипами 2143delT/712-1G>T, G542X/R785X при терапии препаратом элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор и лиц с генотипом L467F;F508del при терапии препаратом лумакафтор + ивакафтор не отмечено. У пациентов с генотипами F508del/F508del, N1303K/G461E, N1303K/3321delG отмечена положительная динамика в восстановлении функции канала CFTR при терапии препаратом элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, у пациентов с генотипом F508del/F508del – препаратами тезакафтор + ивакафтор и лумакафтор + ивакафтор.

Заключение. Восстановление функции хлорного (CFTR) канала эпителия является основой для увеличения продолжительности жизни пациентов с МВ. При определении эффективности CFTR-модуляторов продемонстрирована решающая роль метода ОРКП.

1. De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.

2. Bierlaagh M.C., Muilwijk D., Beekman J.M., van der Ent C.K. A new era for people with cystic fibrosis. Eur. J. Pediatr. 2021; 180 (9): 2731–2739. DOI: 10.1007/s00431-021-04168-y.

3. Roda J., Pinto-Silva C., Silva I.A.I. et al. New drugs in cystic fibrosis: what has changed in the last decade? Ther. Adv. Chronic Dis. 2022; 13: 20406223221098136. DOI: 10.1177/20406223221098136.

4. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31 (2): 226–236. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

5. Allen L., Allen L., Carr S.B. et al. Future therapies for cystic fibrosis. Nat. Commun. 2023; 14 (1): 693. DOI: 10.1038/s41467-023-36244-2.

6. Mall M.A., Mayer-Hamblett N., Rowe S.M. Cystic fibrosis: Emergence of highly effective targeted therapeutics and potential clinical implications. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020; 201 (10): 1193–1208. DOI: 10.1164/rccm.201910-1943so.

7. Krainer G., Schenkel M., Hartmann A. et al. CFTR transmembrane segments are impaired in their conformational adaptability by a pathogenic loop mutation and dynamically stabilized by Lumacaftor. J. Biol. Chem. 2020; 295 (7): 1985–1991. DOI: 10.1074/jbc.AC119.011360.

8. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088.

9. Мельяновская Ю.Л. Молекулярная эпидемиология муковисцидоза в РФ и комплексная оценка патогенетической роли вариантов гена CFTR на основе изучения функции эпителиальных ионных каналов (ENaC, CFTR, CaCCs): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2023.