Эффективность и безопасность применения бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза) у пациентов с постковидным синдромом: результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного многоцентрового клинического исследования DISSOLVE

Постковидный синдром (ПКС) после перенесенного COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) – это состояние, которое развивается у пациентов, переболевших COVID-19 и приводит к кумулятивным эффектам в виде одышки и нарушения функции легких. Примечательно, что у пациентов с воспалением дыхательных путей и COVID-19 обнаружены более высокие концентрации гиалуроновой кислоты (ГК). Поскольку бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза®) катализирует гидролиз ГК, при назначении данного препарата потенциально можно ожидать снижение концентрации ГК и улучшения функции легких у пациентов с ПКС.

Целью исследования DISSOLVE, которое проводилось на начальной стадии пандемии, явилось изучение эффективности и безопасности применения бовгиалуронидазы азоксимера у пациентов с симптомами, связанными с ПКС.

Материалы и методы. В открытом проспективном контролируемом сравнительном многоцентровом клиническом исследовании (NCT04645368) принимали участие взрослые пациенты (n = 160), у которых выявлен ПКС. Пациенты, составившие группу лечения (n = 81), получали бовгиалуронидазу азоксимер, лица, составившие группы контроля (n = 79), наблюдались динамически. В рамках исследования выполнялось физикальное обследование, проводилась оценка показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), одышки по шкале модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale – mMRC), дистанции, пройденной при выполнении 6-минутного шагового теста, и пульсоксиметрии. Эти показатели измерялись в рамках 3 визитов: в 1-й (исходный уровень), 75-й и 180-й дни. Кроме того, регистрировалось число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления (НЯ) и серьезные НЯ.

Результаты. Исходные характеристики у пациентов группы лечения и контрольной группы были сходными. В группе лечения отмечено статистически значимое снижение остаточных легочных изменений после визита 2 (75-й день) и визита 3 (180-й день); кроме того, показатели ФЖЕЛ, пульсоксиметрии и переносимости функциональных физических нагрузок статистически значимо увеличились на 75-й и 180-й дни относительно исходного уровня. Показатели одышки по шкале mMRC в группе лечения статистически значимо снизились в течение 75 дней. Профиль безопасности препарата отмечался как благоприятный на протяжении всего исследования.

Заключение. При терапии бовгиалуронидазой азоксимером у пациентов с ПКС отмечено улучшение показателей ФЖЕЛ, пульсоксиметрии, переносимости функциональных физических нагрузок и оценки одышки по mMRC.

1. Guidotti E. A worldwide epidemiological database for COVID-19 at fine-grained spatial resolution. Sci. Data. 2022; 9 (1): 1-7. https://doi.org/10.1038/s41597-022-01245-1.

2. World Health Organization. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus reference number, October 6, 2021. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1

3. NIPH. Flatby A.F., Himmels J.P.W., Brurberg K.G., Gravningen K.M. COVID-19: Post COVID-19 condition-a rapid review (New edition). Oslo: Norwegian Institute of Public Health; 2022. Available at: https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2022/covid-19-post-covid-19-condition-new-edition.pdf

4. Munblit D., Bobkova P., Spiridonova E. et al. Incidence and risk factors for persistent symptoms in adults previously hospitalized for COVID-19. Clin. Exp. Allergy. 2021; 51 (9): 1107-1120. https://doi.org/10.1111/cea.13997.

5. Korell F., Giannitsis E., Merle U., Kihm LP. Analysis of symptoms of COVID-19 positive patients and potential effects on initial assessment. Open Access Emerg. Med. 2020; 12: 451-457. https://doi.org/10.2147/oaem.s275983.

6. Islam N., Jdanov D.A., Shkolnikov V.M. et al. Effects of COVID-19 pandemic on life expectancy and premature mortality in 2020: time series analysis in 37 countries. BMJ. 2021; 375: e066768. https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066768.

7. Torres-Castro R., Vasconcello-Castillo L., Alsina-Restoy X. et al. Respiratory function in patients post-infection by COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pulmonology. 2021; 27 (4): 328-337. https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2020.10.013.

8. Salem A.M., Al Khathlan N., Alharbi A.F. et al. The long-term impact of COVID-19 pneumonia on the pulmonary function of survivors. Int. J. Gen. Med. 2021; 14: 3271-3280. https://doi.org/10.2147/ijgm.s319436.

9. Lauer M.E., Dweik R.A., Garantziotis S., Aronica M.A. The rise and fall of hyaluronan in respiratory diseases. Int. J. Cell Biol. 2015; 2015: 712507. https://doi.org/10.1155/2015/712507.

10. Bai K.J., Spicer A.P., Mascarenhas M.M. The role of hyaluronan synthase 3 in ventilator-induced lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172 (1): 92-98. https://doi.org/10.1164/rccm.200405-652oc.

11. Lazrak A., Lazrak A., Creighton J. et al. Hyaluronan mediates airway hyperresponsiveness in oxidative lung injury. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2015; 308 (9): L891-903. https://doi.org/10.1152/ajplung.00377.2014.

12. Collum S.D., Molina J.G., Hanmandlu A. et al. Adenosine and hyaluronan promote lung fibrosis and pulmonary hypertension in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Dis. Model. Mech. 2019; 12 (5): dmm038711. https://doi.org/10.1242/dmm.038711.

13. Tesar B.M., Jiang D., Liang J. et al. The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists. Am. J. Transplant. 2006; 6 (11): 2622-2635. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x.

14. Yuan S., Hollinger M., Lachowicz-Scroggins M.E. et al. Oxidation increases mucin polymer cross-links to stiffen airway mucus gels. Sci. Transl. Med. 2015; 7 (276): 276ra27. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3010525.

15. Ontong P., Prachayasittikul V. Unraveled roles of hyaluronan in severe COVID-19. EXCLI J. 2021; 20: 117-125. https://doi.org/10.17179/excli2020-3215.

16. Yang S., Ling Y., Zhao F. et al. Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19 progression. Signal Transduct. Target. Ther. 2022; 7 (1): 91. https://doi.org/10.1038/s41392022-00952-w.

17. Li W., Yang S., Xu P. et al. SARS-COV-2 RNA elements share human sequence identity and upregulate hyaluronan via namirna-enhancer network. eBioMedicine. 2022; 76: 103861. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.103861.

18. Некрасов А.В., Иванова А.С., Пучкова Н.Г. и др. Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани. Патент РФ № 97103034/14А от 06.10.1998. Бюллетень. 1998 (24). Доступно на: https://yandex.ru/patents/doc/RU2112542C1_19980610

19. Новикова Л. Н., Захарова А. С., Дзадзуа Д. В. и др. Результаты применения Лонгидазы. у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Доктор.РУ. 2011; (6): 50-54. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/rezultaty-primeneniya-longidazy-u-bolnyh-idiopaticheskim-fibroziruyuschim-alveolitom/viewer

20. Laszlo G. Standardisation of lung function testing: Helpful guidance from the ATS/ERS task force. Thorax. 2006; 61 (9): 744-746. https://doi.org/10.1136/thx.2006.061648.

21. Hsu K.Y., Lin J.R., Lin M.S. et al. The modified Medical Research Council dyspnoea scale is a good indicator of health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Singapore Med. J. 2013; 54 (6): 321-327. https://doi.org/10.11622/smedj.2013125.

22. Rajala K., Lehto J.T., Sutinen E. et al. mMRC dyspnoea scale indicates impaired quality of life and increased pain in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2017; 3 (4): 00084-2017. https://doi.org/10.1183/23120541.00084-2017.

23. Siddiq M.A., Rathore F.A., Clegg D., Rasker J.J. Pulmonary rehabilitation in COVID-19 patients: a scoping review of current practice and its application during the pandemic. Turk. J. Phys. Med. Rehabil. 2020; 66 (4): 480-494. https://doi.org/10.5606/tftrd.2020.6889.

24. Jiang D., Liang J., Noble P.W. Hyaluronan as an immune regulator in human diseases. Physiol. Rev. 2011; 91 (1): 221-264. https://doi.org/10.1152/physrev.00052.2009.

25. Evanko S.P., Potter-Perigo S., Bollyky P.L. et al. Hyaluronan and versican in the control of human T-lymphocyte adhesion and migration. Matrix Biol. 2012; 31 (2): 90-100. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2011.10.004.

26. Dicker K.T., Gurski L.A., Pradhan-Bhatt S. et al. Hyaluronan: a simple polysaccharide with diverse biological functions. Acta Biomater. 2014; 10 (4): 1558-1570. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2013.12.019.

27. Cowman M.K., Schmidt T.A., Raghavan P., Stecco A. Viscoelastic properties of hyaluronan in physiological conditions. F1000Res. 2015; 4: 622. https://doi.org/10.12688/f1000research.6885.1.

28. Nettelbladt O., Tengblad A., Hällgren R. Lung accumulation of hyaluronan parallels pulmonary edema in experimental alveolitis. Am. J. Physiol. 1989; 257 (6, Pt 1): L379-384. https://doi.org/10.1152/ajplung.1989.257.6.l379.

29. Hellman U., Karlsson M.G., Engstrom-Laurent A. et al. Presence of hyaluronan in lung alveoli in severe COVID-19: an opening for new treatment options? J. Biol. Chem. 2020; 295 (45): 15418-15422. https://doi.org/10.1074/jbc.ac120.015967.

30. Cui X., Chen W., Zhou H. et al. Pulmonary edema in COVID-19 patients: mechanisms and treatment potential. Front. Pharmacology. 2021; 12: 664349. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.664349.

31. Vaz de Paula C.B., Nagashima S., Liberalesso V. et al. COVID-19: Immunohistochemical analysis of TGF-P signaling pathways in pulmonary fibrosis. Int. J. Mol. Scie. 2021; 23 (1): 168. https://doi.org/10.3390/ijms23010168.

32. Solomon J.J., Heyman B., Ko J.P. CT of post-acute lung complications of COVID-19. Radiology. 2021; 301 (2): E383-395. https://doi.org/10.1148/radiol.2021211396.

33. Fumagalli A., Misuraca C., Bianchi A. et al. Pulmonary function in patients surviving to COVID-19 pneumonia. Infection. 2020; 49 (1): 153-157. https://doi.org/10.1007/s15010-020-01474-9.