Эффективность CFTR-модуляторов в клинической практике (6-месячное наблюдение)

В настоящее время для лечения муковисцидоза (МВ) разработана патогенетическая терапия, направленная на модуляцию белка CFTR и восстановление его активности в качестве хлорного канала. Она представлена таргетными препаратами (CFTR-модуляторами) для пациентов с различными генотипами и охватывает 85—90 % больных МВ.

Целью исследования явился анализ эффективности применения 2 таргетных препаратов у пациентов с МВ 6—18 лет в условиях клинической практики в течение 6 мес. наблюдения.

Материалы и методы. Исследование проведено на основе анализа базы данных Регистра больных МВ Российской Федерации (2021-2022). В 2021 г. разработан блок «Таргетная терапия» для оценки эффективности и безопасности терапии. В исследовании принимали участие пациенты с МВ в возрасте 6-18 лет, получавшие лумакафтор / ивакафтор (n = 178) и элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (n = 158). Анализировались показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁)), проводимость электролитов потовой жидкости, антропометрические данные.

Результаты. В группе детей, получавших лумакафтор / ивакафтор, через 6 мес. наблюдения отмечено увеличение медианы (Ме) (Q1-Q3) массы тела с 40,0 (28,9-48,0) до 44,9 (29,3-50,8) кг (р < 0,001) и роста - с 156,0 (140,0-161,0) до 158,0 (143,0-162,0) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) ОФВ₁ достоверно улучшилась - с 63,5 (42,3-84,8) до 72,0 (56,9-82,4) %_долж (р < 0,045). Проводимость пота достоверно снизилась (Ме (Q1-Q3) - со 115 (101,0-123,0) до 86,5 (79,0-103,0) (р < 0,001) ммоль / л. На фоне терапии комбинацией элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор через 6 мес. отмечено увеличение Ме (Q1-Q3) массы тела - с 44,4 (36,8-50,0) до 49,3 (44,1-51,9) кг (р < 0,001), роста - с 160,5 (152,3-165,1) до 163,0 (155,5-166,9) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) показателей ФЖЕЛ и ОФВ₁ улучшились: ФЖЕЛ - с 78,5 (60,9-91,0) до 90,5 (76,8-106,8) %_долж (р < 0,001), ОФВ1 - с 73,5 (60,5-82,1) до 95,0 (65,3-107,0) %_долж (р < 0,001). Достоверно снизились показатели потового теста - с 119 (108-126) до 75,5 (65,3-88) ммоль / л (р < 0,001).

Заключение. Проведен анализ показателей, характеризующих состояние здоровья детей 6-18 лет с МВ за 6 мес. применения таргетной терапии (лумакафтор / ивакафтор и элексакафтор / тезака-фтор / ивакафтор). Отмечена положительная динамика массы тела, роста, показателей функции внешнего дыхания и потового теста.

1. Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424-433. DOI: 10.1091/mbc.E14-04-0935.

2. Koch C., Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet. 1993; 341 (8852): 1065-1069. DOI: 10.1016/0140-6736(93)92422-p.

3. Cain C. Cystic fibrosis two-step. SciBX. 2012; 5 (8): 192. https://doi.org/10.1038/scibx.2012.192

4. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31 (2): 226-237. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

5. Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D. et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (46): 18843-18848. DOI: 10.1073/pnas.1105787108.

6. Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8 (8): CD010966. DOI: 10.1002/14651858.cd010966.pub2.

7. Zaher A., Saygh J.E., Elsori D. et al. A review of Trikafta: triple cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator therapy. Cureus. 2021; 13 (7): e16144. DOI: 10.7759/cureus.16144

8. Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Шерман В.Д. и др. Первые результаты терапии двумя CFTR-модуляторами при муковисцидозе в детском возрасте. Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2022; 101 (3): 98-105. DOI: 10.24110/0031-403X-2022-101-3-98-105.

9. Middleton P.G., Mall M.A., Drevinek P. et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809-1819. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908639

10. Fajac I., Daines C., Durieu I. et al. Non-respiratory health-related quality of life in people with cystic fibrosis receiving elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor. J. Cyst. Fibros. 2022; 13: S1569-1993(22)00655-5. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.08.018.

11. Минздрав Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf

12. Donaldson S.H., Laube B.L., Mogayzel P. et al. Effect of luma-caftor-ivacaftor on mucociliary clearance and clinical outcomes in cystic fibrosis: results from the PROSPECT MCC sub-study. J. Cyst. Fibros. 2022; 21 (1): 143-145. DOI: 10.1016/j.jcf.2021.05.004.

13. Carter S.C., Kearns S., Grogan B. et al. Effects of lumacaftor/iva-caftor in patients homozygous for F508del mutation with very advanced lung disease. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (Suppl. 1): S76. DOI: 10.1016/S1569-1993(17)30412-5.

14. Cai Z.W., Liu J, Li H.Y., Sheppard D.N. Targeting F508del-CFTR to develop rational new therapies for cystic fibrosis. Acta Pharmacol. Sin. 2011; 32 (6): 693-701. DOI: 10.1038/aps.2011.71.

15. Taylor-Cousar J.L., Mall M.A., Ramsey B.W. et al. Clinical development of triple-combination CFTR modulators for cystic fibrosis patients with one or two F508del alleles. ERJ Open Res. 2019; 5 (2): 00082-2019. DOI: 10.1183/23120541.00082-2019.

16. Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940-1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.