pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2023-33-2-189-197pulmo-4213Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESЭффективность CFTR-модуляторов в клинической практике (6-месячное наблюдение)Efficacy of CFTR modulators in clinical practice (6-month follow-up)https://orcid.org/0000-0001-6395-0407КондратьеваЕ. И.KondratyevaE. I.

Кондратьева Елена Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; руководитель Центра муковисцидоза Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; 115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62; тел.: (495) 111-03-03

Elena I. Kondratyeva - Doctor of Medicine, Professor, Head of the Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Head of the Department of Genetics of Respiratory System Diseases, Institute of Higher and Additional Professional Education, Research Centre for Medical Genetics; Head of the Cystic Fibrosis Center, Research Clinical Institute of Childhood.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (495) 111-03-03

elenafpk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5214-8072ОдинаеваН. Д.OdinaevaN. D.

Одинаева Нуринисо Джумаевна - доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области.

115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62; тел.: (499) 237-02-23

Nuriniso D. Odinaeva - Doctor of Medicine, Professor, Director, Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region.

Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (499) 237-02-23

nig05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5013-3360ЖекайтеЕ. К.ZhekaiteE. K.

Жекайте Елена Кястутисовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела муковисцидоза Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; врач-педиатр отделения муковисцидоза Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; 115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62 ; тел.: (499) 324-15-01

Elena K. Zhekaite - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Department of Cystic Fibrosis, Research Centre for Medical Genetics; Pediatrician, Department of Cystic Fibrosis, Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (499) 324-15-01

elena_zhekayte@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0317-0502ПасноваЕ. В.PasnovaE. V.

Паснова Екатерина Витальевна - заведующая отделением муковисцидоза Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области.

115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62; тел.: (499) 237-02-23

Ekaterina V. Pasnova, Head of the Department of Cystic Fibrosis, Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region.

Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (499) 237-02-23

repjeva.katerina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8005-5121ФатхуллинаИ. Р.FatkhullinaI. R.

Фатхуллина Ирина Ринатовна - врач-педиатр научно-клинического отдела муковисцидоза Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; врач-педиатр отделения муковисцидоза Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; 115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62; тел.: (499) 324-15-01

Irina R. Fatkhullina - Pediatrician, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Research Centre for Medical Genetics; Pediatrician, Department of Cystic Fibrosis, Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Health of the Moscow Region.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (499) 324-15-01

irina_hatmulina@mail.ruМаксимычеваТ.. Ю.MaksimychevaT. Yu.

Максимычева Татьяна Юрьевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; 115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, 62; тел.: (499) 959-86-96

Tat’yana Yu. Maksimycheva - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Scientific and Clinical Department of Cystic Fibrosis, Research Centre for Medical Genetics.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; Bolshaya Serpukhovskaya ul. 62, Moscow, 115093; tel.: (499) 959-86-96

t.y.leus@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2206-1528ШерманВ. Д.ShermanV. D.

Шерман Виктория Давидовна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (916) 188-24-76

Viktoriya D. Sherman - Candidate of Medicine, Leading Researcher, Research and Clinical Division of Cystic Fibrosis, Research Centre for Medical Genetics.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (916) 188-24-76

tovika@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3133-8018КуцевС. И.KutsevS. I.

Куцев Сергей Иванович — доктор медицинских наук, профессор, академик Российской академии наук, директор Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова; главный внештатный специалист по медицинской генетике Министерства здравоохранения Российской Федерации.

115522, Москва, ул. Москворечье, 1; тел.: (499) 612-0037

Sergey I. Kutsev - Doctor of Medicine, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; Chief Freelance Specialist in Medical Genetics of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Ul. Moskvorechye 1, Moscow, 115522; tel.: (499) 612-00-37

mgnc@med-gen.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation; State Budgetary Healthcare Institution Moscow Region “Research Clinical Institute of Childhood”, Ministry of Health of the Moscow RegionRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»РоссияState Budgetary Healthcare Institution Moscow Region “Research Clinical Institute of Childhood”, Ministry of Health of the Moscow RegionRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationRussian Federation202312042023332189197Copyright © Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Жекайте Е.К., Паснова Е.В., Фатхуллина И.Р., Максимычева Т.Ю., Шерман В.Д., Куцев С.И., 20232023Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Жекайте Е.К., Паснова Е.В., Фатхуллина И.Р., Максимычева Т.Ю., Шерман В.Д., Куцев С.И.Kondratyeva E.I., Odinaeva N.D., Zhekaite E.K., Pasnova E.V., Fatkhullina I.R., Maksimycheva T.Y., Sherman V.D., Kutsev S.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4213

В настоящее время для лечения муковисцидоза (МВ) разработана патогенетическая терапия, направленная на модуляцию белка CFTR и восстановление его активности в качестве хлорного канала. Она представлена таргетными препаратами (CFTR-модуляторами) для пациентов с различными генотипами и охватывает 85—90 % больных МВ.

Целью исследования явился анализ эффективности применения 2 таргетных препаратов у пациентов с МВ 6—18 лет в условиях клинической практики в течение 6 мес. наблюдения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на основе анализа базы данных Регистра больных МВ Российской Федерации (2021-2022). В 2021 г. разработан блок «Таргетная терапия» для оценки эффективности и безопасности терапии. В исследовании принимали участие пациенты с МВ в возрасте 6-18 лет, получавшие лумакафтор / ивакафтор (n = 178) и элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (n = 158). Анализировались показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)), проводимость электролитов потовой жидкости, антропометрические данные.

Результаты

Результаты. В группе детей, получавших лумакафтор / ивакафтор, через 6 мес. наблюдения отмечено увеличение медианы (Ме) (Q1-Q3) массы тела с 40,0 (28,9-48,0) до 44,9 (29,3-50,8) кг (р < 0,001) и роста - с 156,0 (140,0-161,0) до 158,0 (143,0-162,0) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) ОФВ1 достоверно улучшилась - с 63,5 (42,3-84,8) до 72,0 (56,9-82,4) %долж (р < 0,045). Проводимость пота достоверно снизилась (Ме (Q1-Q3) - со 115 (101,0-123,0) до 86,5 (79,0-103,0) (р < 0,001) ммоль / л. На фоне терапии комбинацией элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор через 6 мес. отмечено увеличение Ме (Q1-Q3) массы тела - с 44,4 (36,8-50,0) до 49,3 (44,1-51,9) кг (р < 0,001), роста - с 160,5 (152,3-165,1) до 163,0 (155,5-166,9) см (р < 0,001). Ме (Q1-Q3) показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 улучшились: ФЖЕЛ - с 78,5 (60,9-91,0) до 90,5 (76,8-106,8) %долж (р < 0,001), ОФВ1 - с 73,5 (60,5-82,1) до 95,0 (65,3-107,0) %долж (р < 0,001). Достоверно снизились показатели потового теста - с 119 (108-126) до 75,5 (65,3-88) ммоль / л (р < 0,001).

Заключение

Заключение. Проведен анализ показателей, характеризующих состояние здоровья детей 6-18 лет с МВ за 6 мес. применения таргетной терапии (лумакафтор / ивакафтор и элексакафтор / тезака-фтор / ивакафтор). Отмечена положительная динамика массы тела, роста, показателей функции внешнего дыхания и потового теста.

Pathogenetic therapy for the treatment of cystic fibrosis (CF) has been developed that modulates the CFTR protein and restores its activity as a chloride channel. This treatment is represented by CFTR modulators for various genotypes covering 85 - 90% of patients with CF.

The aim was to analyze the efficacy of two targeted drugs in patients aged 6 - 18 years with CF in clinical practice during a 6-month follow-up.

Methods

Methods. The study was conducted based on the analysis of the database “CF Patient Registry of the Russian Federation” for 2021 - 2022. The study included 178 patients receiving lumacaftor/ivacaftor and 158 patients receiving elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Respiratory function indicators (FEV1, FVC), sweat test, and anthropometric data were analyzed.

Results

Results. In the group of children treated with lumacaftor/ivacaftor, Me (Q1 - Q3) body weight (kg) increased at 6-month follow-up from 40.0 (28.9 - 48.0) to 44.9 (29.3 - 50.8), p < 0.001, and the height (cm) increased from 156.0 (140.0 - 161.0) to 158.0 (143.0 - 162.0),p < 0.001. Me (Q1 - Q3) FEV1 improved from 63.5 (42.3 - 84.8) to 72.0 (56.9 - 82.4) %,p < 0.045. Sweat test (mmol/l) decreased Me (Q1 - Q3) from 115 (101.0 - 123.0) to 86.5 (79.0 - 103.0), p < 0.001. During therapy with elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor, Me (Q1 - Q3) body weight (kg) increased at 6-month follow-up from 44.4 (36.8 - 50.0) to 49.3 (44.1 - 51.9),p < 0.001, and Me (Q1 -Q3) height (cm) increased from 160.5 (152.3 - 165.1) to 163.0 (155.5 - 166.9),p < 0.001. Me (Q1 - Q3) FVC and FEV1 improved: FVC from 78.5 (60.9 - 91.0) to 90.5 (76.8 - 106.8) %,p < 0.001, FEV1 from 73.5 (60.5 - 82.1) to 95.0 (65.3 - 107.0) %,p < 0.001. Sweat test (mmol/l) decreased from 119 (108 - 126) to 75.5 (65.3 - 88);р < 0.001.

Conclusion

Conclusion. Health status indicators of of children with CF aged 6 - 18 years were analyzed for 6 months of targeted therapy (lumacaftor/ivacaftor and elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Positive changes were observed in weight, height, respiratory function, and sweat test.

муковисцидозCFTRмодуляторы трансмембранного регулятора муковисцидозатаргетная терапияпотовый тестфункция внешнего дыханияcystic fibrosisCFTRmodulators of the transmembrane regulator of cystic fibrosistargeted therapysweat testrespiratory functionРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по теме «Комплексный анализ генофенотипических корреляций при муковисцидозе и первичной цилиарной дискинезии» № 122032300396-1The work was carried out under the state task of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for the Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Centre for Medical Genetics”, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, on the topic: “Comprehensive analysis of geno-phenotypic correlations in cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia” No.122032300396-1ReferencesVeit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424-433. DOI: 10.1091/mbc.E14-04-0935.Veit G., Avramescu R.G., Chiang A.N. et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol. Biol. Cell. 2016; 27 (3): 424-433. DOI: 10.1091/mbc.E14-04-0935.Koch C., Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet. 1993; 341 (8852): 1065-1069. DOI: 10.1016/0140-6736(93)92422-p.Koch C., Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet. 1993; 341 (8852): 1065-1069. DOI: 10.1016/0140-6736(93)92422-p.Cain C. Cystic fibrosis two-step. SciBX. 2012; 5 (8): 192. https://doi.org/10.1038/scibx.2012.192Cain C. Cystic fibrosis two-step. SciBX. 2012; 5 (8): 192. https://doi.org/10.1038/scibx.2012.192Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31 (2): 226-237. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.Kutsev S.I., Izhevskaya V.L., Kondratyeva E.I. [Targeted therapy for cystic fibrosis]. Pul’monologiya. 2021; 31 (2): 226-237. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236 (in Russian).Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D. et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (46): 18843-18848. DOI: 10.1073/pnas.1105787108.Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D. et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011; 108 (46): 18843-18848. DOI: 10.1073/pnas.1105787108.Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8 (8): CD010966. DOI: 10.1002/14651858.cd010966.pub2.Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8 (8): CD010966. DOI: 10.1002/14651858.cd010966.pub2.Zaher A., Saygh J.E., Elsori D. et al. A review of Trikafta: triple cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator therapy. Cureus. 2021; 13 (7): e16144. DOI: 10.7759/cureus.16144Zaher A., Saygh J.E., Elsori D. et al. A review of Trikafta: triple cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator therapy. Cureus. 2021; 13 (7): e16144. DOI: 10.7759/cureus.16144Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Шерман В.Д. и др. Первые результаты терапии двумя CFTR-модуляторами при муковисцидозе в детском возрасте. Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2022; 101 (3): 98-105. DOI: 10.24110/0031-403X-2022-101-3-98-105.Kondratyeva E.I., Odinaeva N.D., Sherman V.D. et al. [First results of theatment with two CFTR-modulators for cystic fibrosis in childhood]. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N.Speranskogo. 2022; 101 (3): 98-105. DOI: 10.24110/0031-403X-2022-101-3-98-105 (in Russian).Middleton P.G., Mall M.A., Drevinek P. et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809-1819. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908639Middleton P.G., Mall M.A., Drevinek P. et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single phe508del allele. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (19): 1809-1819. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908639Fajac I., Daines C., Durieu I. et al. Non-respiratory health-related quality of life in people with cystic fibrosis receiving elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor. J. Cyst. Fibros. 2022; 13: S1569-1993(22)00655-5. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.08.018.Fajac I., Dames C., Durieu I. et al. Non-respiratory health-related quality of life in people with cystic fibrosis receiving elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor. J. Cyst. Fibros. 2022; 13: S1569-1993(22)00655-5. DOI: 10.1016/j.jcf.2022.08.018.Минздрав Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdfMinistry of Health of the Russian Federation. [Clinical guidelines: Cystic fibrosis]. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf (in Russian).Donaldson S.H., Laube B.L., Mogayzel P. et al. Effect of luma-caftor-ivacaftor on mucociliary clearance and clinical outcomes in cystic fibrosis: results from the PROSPECT MCC sub-study. J. Cyst. Fibros. 2022; 21 (1): 143-145. DOI: 10.1016/j.jcf.2021.05.004.Donaldson S.H., Laube B.L., Mogayzel P. et al. Effect of luma-caftor-ivacaftor on mucociliary clearance and clinical outcomes in cystic fibrosis: results from the PROSPECT MCC sub-study. J. Cyst. Fibros. 2022; 21 (1): 143-145. DOI: 10.1016/j.jcf.2021.05.004.Carter S.C., Kearns S., Grogan B. et al. Effects of lumacaftor/iva-caftor in patients homozygous for F508del mutation with very advanced lung disease. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (Suppl. 1): S76. DOI: 10.1016/S1569-1993(17)30412-5.Carter S.C., Kearns S., Grogan B. et al. Effects of lumacaftor/iva-caftor in patients homozygous for F508del mutation with very advanced lung disease. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (Suppl. 1): S76. DOI: 10.1016/S1569-1993(17)30412-5.Cai Z.W., Liu J, Li H.Y., Sheppard D.N. Targeting F508del-CFTR to develop rational new therapies for cystic fibrosis. Acta Pharmacol. Sin. 2011; 32 (6): 693-701. DOI: 10.1038/aps.2011.71.Cai Z.W., Liu J, Li H.Y., Sheppard D.N. Targeting F508del-CFTR to develop rational new therapies for cystic fibrosis. Acta Pharmacol. Sin. 2011; 32 (6): 693-701. DOI: 10.1038/aps.2011.71.Taylor-Cousar J.L., Mall M.A., Ramsey B.W. et al. Clinical development of triple-combination CFTR modulators for cystic fibrosis patients with one or two F508del alleles. ERJ Open Res. 2019; 5 (2): 00082-2019. DOI: 10.1183/23120541.00082-2019.Taylor-Cousar J.L., Mall M.A., Ramsey B.W. et al. Clinical development of triple-combination CFTR modulators for cystic fibrosis patients with one or two F508del alleles. ERJ Open Res. 2019; 5 (2): 00082-2019. DOI: 10.1183/23120541.00082-2019.Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940-1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940-1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.