Бронхолитическая терапия при хронической обструктивной болезни легких: что следует учитывать в клинической практике при выборе режима дозирования?

Применение бронхолитических препаратов длительного действия (ДД) составляет основу лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Одной из задач бронхолитической терапии является уменьшение интенсивности утренних симптомов ХОБЛ, которые ассоциируются с более тяжелым течением заболевания и повышенным риском обострений.

Целью исследования явилась оценка клинической эффективности переключения больных ХОБЛ с выраженными утренними симптомами, получающих комбинации бронхолитических препаратов ДД с однократным режимом дозирования, на фиксированную двойную комбинацию М-холинолитического препарата аклидиния бромида (АБ) и β2-агониста адренорецепторов (БААР) формотерола фумарата (ФФ) c двукратным режимом дозирования.

Материалы и методы. Обследованы пациенты с ХОБЛ (n = 115), получавшие комбинации ДД БААР и М-холинолитических препаратов (но не АБ и ФФ), у которых, несмотря на лечение, сохранялись жалобы на выраженные симптомы при пробуждении в утреннее время (кашель, отделение мокроты, дистантные хрипы, одышка). После обследования пациентам назначалась терапия фиксированной комбинацией АБ (0,4 мг) и ФФ (0,012 мг) в виде дозированного порошкового ингалятора по 1 дозе 2 раза в сутки. Результаты оценивались при повторном обследовании через 6 мес. лечения.

Результаты. Завершили лечение 90 пациентов с ХОБЛ. На фоне лечения у больных отмечено существенное уменьшение интенсивности кашля, количества мокроты, выраженности дистантных хрипов и одышки в утреннее время после пробуждения (–0,88, –0,38, –0,29, –0,58 балла по 4-балльной шкале соответственно; уменьшение на 0,44 балла в среднем; р < 0,001). Результат теста по оценке ХОБЛ уменьшился с 28 (24; 34) до 24 (20; 28) баллов (р = 0,011); дистанция при выполнении 6-минутного шагового теста возросла с 319 ± 72 до 354 ± 67 м (p < 0,001). При применении фиксированной комбинации АБ и ФФ серьезных нежелательных явлений не отмечено.

Заключение. Назначение фиксированной двойной комбинации АБ и ФФ больным ХОБЛ сопровож далось значительным клиническим улучшением и хорошо переносилось. Выбор комбинации АБ и ФФ с двукратным режимом дозирования в течение 1 суток в особенности целесообразен для пациентов с утренними симптомами заболевания, сохраняющимися, несмотря на терапию иными комбинациями ДД бронхолитических препаратов с однократным режимом дозирования.

1. Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011; 139 (4): 752–763. DOI: 10.1378/chest.10-1253.

2. World Health Organization. The top 10 causes of death. 2020. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10causes-of-death

3. Casale R., Pasqualetti P. Cosinor analysis of circadian peak expiratory flow variability in normal subjects, passive smokers, heavy smokers, patients with chronic obstructive pulmonary disease and patients with interstitial lung disease. Respiration. 1997; 64 (4): 251–256. DOI: 10.1159/000196682.

4. Kessler R., Partridge M.R., Miravitlles M. et al. Symptom variability in patients with severe COPD: a pan-European cross-sectional study. Eur. Respir. J. 2011; 37 (2): 264–272. DOI: 10.1183/09031936.00051110.

5. Stephenson J.J., Cai Q., Mocarski M. et al. Impact and factors associated with nighttime and early morning symptoms among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015; 10: 577–586. DOI: 10.2147/COPD.S76157.

6. Roche N., Small M., Broomfield S. et al. Real world COPD: association of morning symptoms with clinical and patient reported outcomes. COPD. 2013; 10 (6): 679–686. DOI: 10.3109/15412555.2013.844784.

7. Tsiligianni I., Metting E., van der Molen T. et al. Morning and night symptoms in primary care COPD patients: a cross-sectional and longitudinal study. An UNLOCK study from the IPCRG. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2016; 26: 16040. DOI: 10.1038/npjpcrm.2016.40.

8. Sun T., Li X., Cheng W. et al. The relationship between morning symptoms and the risk of future exacerbations in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020; 15: 1899–1907. DOI: 10.2147/COPD.S255030.

9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2022 Report. Available at: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2021/11/GOLD-REPORT-2022v1.0-12Nov2021_WMV.pdf

10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Хроническая обструктивная болезнь легких: клинические рекомендации. 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/603_2

11. Lopez-Campos J.L., Calero-Acuña C., Márquez-Martín E. et al. Double bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease: a crude analysis from a systematic review. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 1867–1876. DOI: 10.2147/COPD.S132962.

12. Oba Y., Keeney E., Ghatehorde N., Dias S. Dual combination therapy versus long-acting bronchodilators alone for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 12 (12): CD012620. DOI: 10.1002/14651858.CD012620.pub2.

13. Di Marco F., Santus P., Scichilone N. et al. Symptom variability and control in COPD: Advantages of dual bronchodilation therapy. Respir. Med. 2017; 125: 49–56. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.001.

14. Beier J., Kirsten A.M., Mróz R. et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD. 2013; 10 (4): 511–522. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626.

15. Rogliani P., Calzetta L., Ora J. et al. Pharmacological assessment of the onset of action of aclidinium and glycopyrronium versus tiotropium in COPD patients and human isolated bronchi. Eur. J. Pharmacol. 2015; 761: 383–390. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.04.042.

16. Medic G., Lindner L., van der Weijden M., Karabis A. Efficacy and safety of Aclidinium/Formoterol versus Tiotropium in COPD: results of an indirect treatment comparison. Adv. Ther. 2016; 33 (3): 379–399. DOI: 10.1007/s12325-016-0299-4.

17. Kostikas K., Dimakou K., Gourgoulianis K. et al. A real-world study on the day and night-time symptoms among greek COPD patients who recently initiated treatment with dual bronchodilation: the DANICO study. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2022; 17: 2027–2041. DOI: 10.2147/COPD.S367553.

18. Kamei T., Nakamura H., Nanki N. et al. Clinical benefit of twotimes-per-day aclidinium bromide compared with once-a-day tiotropium bromide hydrate in COPD: a multicentre, open-label, randomised study. BMJ Open. 2019; 9 (7): e024114. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-024114.

19. Bateman E.D., Chapman K.R., Singh D. et al. Aclidinium bromide and formoterol fumarate as a fixed-dose combination in COPD: pooled analysis of symptoms and exacerbations from two six-month, multicentre, randomised studies (ACLIFORM and AUGMENT). Respir. Res. 2015; 16 (1): 92. DOI: 10.1186/s12931-015-0250-2.

20. van Buul A.R., Kasteleyn M.J., Chavannes N.H., Taube C. Association between morning symptoms and physical activity in COPD: a systematic review. Eur. Respir. Rev. 2017; 26 (143): 160033. DOI: 10.1183/16000617.0033-2016.

21. Miravitlles M., Menezes A., López Varela M.V. et al. Prevalence and impact of respiratory symptoms in a population of patients with COPD in Latin America: the LASSYC observational study. Respir. Med. 2018; 134: 62–69. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.11.018.

22. Núñez A., Esquinas C., Barrecheguren M. et al. Evaluating the impact of morning symptoms in COPD using the Capacity of Daily Living during the Morning (CDLM) questionnaire. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 3837–3844. DOI: 10.2147/COPD.S179402.

23. Celli B., Tetzlaff K., Criner G. et al. The 6-minute-walk distance test as a chronic obstructive pulmonary disease stratification tool. Insights from the COPD biomarker qualification consortium. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 194 (12): 1483–1493. DOI: 10.1164/rccm.201508-1653OC.

24. Puhan M.A., Mador M.J., Held U. et al. Interpretation of treatment changes in 6-minute walk distance in patients with COPD. Eur. Respir. J. 2008; 32 (3): 637–643. DOI: 10.1183/09031936.00140507.

25. Magnussen H., Watz H., Zimmermann I. et al. Peak inspiratory flow through the Genuair inhaler in patients with moderate or severe COPD. Respir. Med. 2009; 103 (12): 1832–1837. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.07.006.

26. Newman S.P., Sutton D.J., Segarra R. et al. Lung deposition of aclidinium bromide from Genuair, a multidose dry powder inhaler. Respiration. 2009; 78 (3): 322–328. DOI: 10.1159/000219676.

27. Donohue J.F., Soong W., Wu X. et al. Long-term safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combination: Results of a randomized 1-year trial in patients with COPD. Respir. Med. 2016; 116: 41–48. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.05.007.

28. Rogliani P., Matera M.G., Ora J. et al. The impact of dual bronchodilation on cardiovascular serious adverse events and mortality in COPD: a quantitative synthesis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 3469–3485. DOI: 10.2147/COPD.S146338.

29. Ni H., Moe S., Soe Z. et al. Combined aclidinium bromide and long-acting beta2-agonist for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2018; 12 (12): CD011594. DOI: 10.1002/14651858.CD011594.pub2.

30. Gavaldà A., Ramos I., Carcasona C. et al. The in vitro and in vivo profile of aclidinium bromide in comparison with glycopyrronium bromide. Pulm. Pharmacol. Ther. 2014; 28 (2): 114–121. DOI: 10.1016/j.pupt.2014.05.005.

31. de la Motte S., Beier J., Schmid K. et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide in younger and elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2012; 50 (6): 403–412. DOI: 10.5414/CP201628.