Синдром обструктивного апноэ сна: ночная интермиттирующая гипоксия и активность теломеразного комплекса

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) относится к распространенной патологии дыхательных путей и характеризуется повторяющимися эпизодами остановки дыхания во время сна вследствие периодического спадения верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях. Продемонстрирован факт укорочения в теломерах концевых участков хромосом при интермиттирующей ночной гипоксии и фрагментации сна у пациентов с СОАС, при этом устранение патофизиологических триггеров СОАС способствовало увеличению относительной длины теломер. Актуальным представляется поиск взаимосвязи теломер и активности теломеразного комплекса (ТК) со структурными компонентами сна, показателями насыщения крови кислородом при СОАС.

Целью исследования явилась оценка активности основных компонентов ТК и определение его взаимосвязи со структурными компонентами сна и уровнем десатурации у пациентов с СОАС.

Материалы и методы. Основную (1-ю) группу составили пациенты (n = 32: 100 % – мужчины; средний возраст – 51,2 ± 3,1 года) с жалобами на храп, остановки дыхания во время сна, повышенную дневную сонливость. Контрольную группу (2-ю) составили добровольцы (n = 26) без клинических проявлений СОАС, подобранные по типу «копия–пара». Обострений хронических заболеваний у пациентов обеих групп не установлено. В рамках исследования проводились анкетирование, полисомнографический мониторинг, определение относительной длины теломер методами полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа для оценки активности основных компонентов ТК, статистические методы анализа.

Результаты. Выявлены достоверные различия в функционировании теломер и ТК – теломеразной обратной транскриптазы (TERT) и белка-1, ассоциированного с теломеразой теломеразной субъединицы (TEP1), определена значимая положительная взаимосвязь в 1-й группе с уровнями сатурации крови кислородом, теломер и активностью ТЕР1.

Заключение. У пациентов с СОАС выявлен факт снижения активности ТК и длины теломер, доказана их положительная взаимосвязь с уровнем сатурации крови кислородом при интермиттирующей ночной гипоксии.

1. Guilleminault C., Demen W.C. Sleep apnoea syndromes. New York: Alan R. Liss Inc.; 1978. Vol. 11. DOI: 10.1016/0013-4694(79)90271-2.

2. Вейн А.М., Елигулашвили Т.С., Полуэктов М.Г. Синдром апноэ во сне и другие расстройства дыхания, связанные со сном: клиника, диагностика, лечение. М.: Эйдос Медиа; 2002.

3. Peppard P.E., Young T., Barnet J.H. et al. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am. J. Epidemiol. 2013; 177 (9): 1006–1014. DOI: 10.1093/aje/kws342.

4. Addison-Brown K.J., Letter A.J., Yaggi K. et al. Age differences in the association of obstructive sleep apnea risk with cognition and quality of life. J. Sleep Res. 2014; 23 (1): 69–76. DOI: 10.1111/jsr.12086.

5. Tessema B., Sack U., König B. et al. Effects of intermittent hypoxia in training regimes and in obstructive sleep apnea on aging biomarkers and age-related diseases: a systematic review. Front. Aging Neurosci. 2022; 14: 878278. DOI: 10.3389/fnagi.2022.878278.

6. Lou F., Chen X., Jalink M. et al. The opposing effect of hypoxia-inducible factor-2α on expression of telomerase reverse transcriptase. Mol. Cancer Res. 2007; 5 (8): 793–800. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-07-0065.

7. Мадаева И.М., Колесникова Л.И., Петрова В.А. и др. Изменения процессов перекисного окисления липидов и системы антиокислительной защиты у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009; (3): 24–27. Доступно на: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19916322/

8. Мадаева И.М., Петрова В.А., Колесникова Л.И., Шевырталова О.Н. Синдром обструктивного апноэ / гипопноэ сна и перекисное окисление липидов. Пульмонология. 2009; (2): 65–69. DOI: 10.18093/0869-0189-2009-2-65-69.

9. Kolesnikova L.I., Madaeva I.M., Semenova N.V. Antioxidant potential of the blood in men with obstructive sleep breathing disorders. Bull. Exp. Biol. Med. 2013; 154: 731–733. DOI: 10.1007/s10517-0132041-4.

10. Suram A., Herbig U. The replicometer is broken: telomeres activate cellular senescence in response to genotoxic stresses. Aging Cell. 2014; 13 (5): 780–786. DOI: 10.1111/acel.12246.

11. Vaiserman A., Krasnienkov D. Telomere length as a marker of biological age: state-of-the-art, open issues, and future perspectives. Front. Genet. 2021; 11: 630186. DOI: 10.3389/fgene.2020.630186.

12. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell. 1985; 43 (2, Pt 1): 405–413. DOI: 10.1016/0092-8674(85)90170-9.

13. Oeseburg H., de Boer R.A., van Gilst W.H., van der Harst P. Telomere biology in healthy aging and disease. Pflugers Arch. 2010; 459 (2): 259–268. DOI: 10.1007/s00424-009-0728-1.

14. Смекалова Е.М., Зверева М.Э., Громенко Е.В. и др. Биосинтез и созревание теломеразной РНК: обзор. Биохимия. 2012; 77 (10): 1350–1361. Доступно на: https://biochemistrymoscow.com/ru/archive/2012/77-10-1350/

15. Fathi E., Charoudeh H.N., Sanaat Z., Farahzadi R. Telomere shortening as a hallmark of stem cell senescence. Stem Cell Investig. 2019; 6: 7. DOI: 10.21037/sci.2019.02.04.

16. Martynowicz H., Kornafel-Flak O., Urbanik D. et al. Coexistence of obstructive sleep apnea and telomerase activity, concentration of selected adipose tissue hormones and vascular endothelial function in patients with arterial hypertension. Respir. Med. 2019; 153: 20–25. DOI: 10.1016/j.rmed.2019.05.009.

17. Podlevsky J.D., Chen J.J. It all comes together at the ends: telomerase structure, function, and biogenesis. Mutat. Res. 2012; 730 (1-2): 3–11. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2011.11.002.

18. Мадаева И.М., Курашова Н.А., Ухинов Э.Б. и др. Изменение относительной длины теломер у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна на фоне СИПАП-терапии: пилотное исследование. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2022; 122 (5-2): 52–57. DOI: 10.17116/jnevro202212205252.

19. Chung F., Yang Y., Brown R., Liao P. Alternative scoring models of STOP-bang questionnaire improve specificity to detect undiagnosed obstructive sleep apnea. J. Clin. Sleep Med. 2014; 10 (9): 951–958. DOI: 10.5664/jcsm.4022.

20. Chung F., Abdullah H.R., Liao P. STOP-bang questionnaire: a practical approach to screen for obstructive sleep apnea. Chest. 2016; 149 (3): 631–638. DOI: 10.1378/chest.15-0903.

21. Uehli K., Mehta A.J., Miedinger D. et al. Sleep problems and work injuries: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. Rev. 2014; 18 (1): 61–73. DOI: 10.1016/j.smrv.2013.01.004.

22. Phillips B. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease. Sleep Med. Rev. 2005; 9 (2): 131–140. DOI: 10.1016/j.smrv.2004.09.007.

23. Cawthon R.M. Telomere length measurement by a novel monochrome multiplex quantitative PCR method. Nucleic. Acids Res. 2009; 37 (3): е.21. DOI: 10.1093/nar/gkn1027.

24. Epel E.S., Lin J., Wilhelm F.H. et al. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 (3): 277–287. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2005.08.011.

25. Jafri M.A., Ansari S.A., Alqahtani M.H., Shay J.W. Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies. Genome Med. 2016; 8 (1): 69. DOI: 10.1186/s13073-0160324.

26. Flores I., Cayuela M. L., Blasco M. A. Effects of telomerase and telomere length on epidermal stem cell behavior. Science. 2005; 309 (5738): 1253–1256. DOI: 10.1126/science.1115025.

27. Schmidt J.C., Cech T.R. Human telomerase: biogenesis, trafficking, recruitment, and activation. Genes Dev. 2015; 29 (11): 1095–1105. DOI: 10.1101/gad.263863.115.

28. Corey D.R. Telomeres and telomerase: from discovery to clinical trials. Chem. Biol. 2009; 16 (12): 1219–1223. DOI: 10.1016/j.chembiol.2009.12.001.

29. Bozic J., Galic T., Supe-Domic D. et al. Morning cortisol levels and glucose metabolism parameters in moderate and severe obstructive sleep apnea patients. Endocrine. 2016; 53 (3): 730–739. DOI: 10.1007/s12020-016-0925-6.

30. Debevec T., Pialoux V., Saugy J. et al. Prooxidant/antioxidant balance in hypoxia: a cross-over study on normobaric vs. hypobaric “live high-train low”. PLoS One. 2015; 10 (9): e0137957. DOI: 10.1371/journal.pone.0137957.

31. Mackenzie R.W.A., Watt P.A. Molecular and whole body insight of the mechanisms surrounding glucose disposal and insulin resistance with hypoxic treatment in skeletal muscle. J. Diabetes Res. 2016; 2016: 6934937. DOI: 10.1155/2016/6934937.

32. Vilovic M., Dogas Z., Ticinovic Kurir T. et al. Bone metabolism parameters and inactive matrix Gla protein in patients with obstructive sleep apnea. Sleep. 2020; 43 (3): zsz243. DOI: 10.1093/sleep/zsz243.

33. Tempaku P.F., Mazzotti D.R., Hirotsu C. et al. The effect of the severity of obstructive sleep apnea syndrome on telomere length. Oncotarget. 2016; 7 (43): 69216–69224. DOI: 10.18632/oncotarget.12293.

34. Muller M., Rabelink T.J. Telomere shortening: a diagnostic tool and therapeutic target for cardiovascular disease? Eur. Heart J. 2014; 35 (46): 3245–3247. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu252.