Концентрация липополисахарид-связывающего белка и пресепсина у пациентов с вирусным поражением легких SARS-CoV-2, проживающих в Республике Крым

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) прошло уже > 2 лет, однако лечение и прогнозирование течения инфекции SARS-CoV-2 до сих пор является актуальной глобальной проблемой. В связи с этим в настоящее время одной из важнейших задач является поиск дополнительных звеньев патогенеза SARS-CoV-2.

Целью исследования явился анализ уровня липополисахарид-связывающего белка (ЛСБ) и пресепсина (sCD14-ST) у пациентов с поражением легких вирусом SARS-CoV-2 различной степени тяжести, проживающих в Республике Крым.

Материалы и методы. Обследованы госпитализированные в инфекционное отделение Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница имени Н.А.Семашко» больные (n = 121; возраст – 45–75 лет), у которых получен положительный результат теста на инфицирование SARS-CoV-2, проведенного методом полимеразной цепной реакции. По степени тяжести течения заболевания пациенты были распределены в 3 клинические группы (1-я – средней тяжести, 2-я – тяжелое, 3-я – лица, у которых в дальнейшем был зарегистрирован летальный исход). На момент поступления в стационар у больных проводилось исследование уровней ЛСБ, пресепсина, ферритина и С-реактивного белка в периферической крови.

Результаты. У поступивших на стационарный этап лечения больных НКИ с поражением легких вирусом SARS-CoV-2 выявлено достоверное повышение всех изучаемых параметров, что отражает состояние липополисахарид-связывающих систем и системного воспаления. Наивысшие показатели ЛСБ, пресепсина и ферритина зарегистрированы у умерших (3-я группа). Установлено наличие прямой корреляционной связи между уровнями ЛСБ и sCD14-ST во 2-й (r = 0,523; p < 0,05) и 3-й (r = 0,748; p < 0,05) группах.

Заключение. У больных с поражением легких SARS-CoV-2 при поступлении в стационар выявлено значительное повышение концентрации в крови ЛСБ и пресепсина, наибольший уровень отмечен у умерших. При тяжелом течении поражения легких вирусом SARSCoV-2 установлено наличие прямой корреляционной связи между уровнями ЛСБ и sCD14-ST. Таким образом, пресепсин, ЛСБ и ферритин являются важными прогностическими маркерами тяжелого течения поражения легких при инфицировании SARS-CoV-2 и риска летального исхода на ранних этапах госпитального лечения.

1. Worldmeter. COVID-19 coronavirus pandemic. Last updated: August 07, 2021, 21:37 GMT. Available at: https://www.worldometers.info/coronavirus/ [Accessed: August 07, 2021].

2. Tang D., Comish P., Kang R. The hallmarks of COVID-19 disease. PLoS Pathog. 2020; 16 (5): e1008536. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008536.

3. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (7): 1017–1032. DOI: 10.1038/s41591-020-0968-3.

4. Tong M., Jiang Y., Xia D. et al. Elevated expression of serum endothelial cell adhesion molecules in COVID-19 patients. J. Infect. Dis. 2020; 222 (6): 894–898. DOI: 10.1093/infdis/jiaa349.

5. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473–474. DOI: 10.1126/science.abb8925.

6. Grylls A., Seidler K., Neil J. Link between microbiota and hypertension: Focus on LPS/TLR4 pathway in endothelial dysfunction and vascular inflammation, and therapeutic implication of probiotics. Biomed. Pharmacother. 2021; 137: 111334. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111334.

7. Cañadas O., Keough K.M., Casals C. Bacterial lipopolysaccharide promotes destabilization of lung surfactant-like films. Biophys J. 2011; 100 (1): 108–116. DOI: 10.1016/j.bpj.2010.11.028.

8. Wang C., Xu J., Yang L. et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018; 391 (10131): 1706–1717. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30841-9.

9. Конев Ю.В. Роль эндотоксина (ЛПС) в патогенезе метаболического синдрома и атеросклероза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; (11): 11–22. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-endotoksina-lps-v-patogeneze-metabolicheskogo-sindroma-i-ateroskleroza? [Дата обращения: 12.08.2021].

10. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008; 42 (2): 145–151. DOI: 10.1016/j.cyto.2008.01.006.

11. Petruk G., Puthia M., Petrlova J. et al. SARS-CoV-2 spike protein binds to bacterial lipopolysaccharide and boosts proinflammatory activity. J. Mol. Cell Biol. 2020; 12 (12): 916–932. DOI: 10.1093/jmcb/mjaa067.

12. Gordienko A.I., Beloglazov V.A., Kubyshkin A.V. et al. Humoral anti-endotoxin immunity imbalance as a probable factor in the pathogenesis of autoimmune diseases. Hum. Physiol. 2019; 45 (3): 337–341. DOI: 10.1134/S036211971903006X.

13. Покусаева Д.П., Аниховская И.А., Коробкова Л.А. и др. Прогностическая значимость показателей системной эндотоксинемии в атерогенезе. Физиология человека. 2019; 45 (5): 543–551. DOI: 10.1134/S0131164619050138.

14. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления. Казанский медицинский журнал. 1988; 69 (5): 353–358. DOI: 10.17816/kazmj98450.

15. Schumann R.R., Leong S.R., Flaggs G.W. et al. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1429–1431. DOI: 10.1126/science.2402637.

16. Leung W.K., To K.F., Chan P.K. et al. Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology. 2003; 125 (4): 1011–1017. DOI: 10.1016/s0016-5085(03)01215-0.

17. Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5 (5): 434–435. DOI: 10.1016/s2468-1253(20)30083-2.

18. Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159 (3): 944–955.e8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.048.

19. Hoel H., Heggelund L., Reikvam D.H. et al. Elevated markers of gut leakage and inflammasome activation in COVID-19 patients with cardiac involvement. J. Intern. Med. 2021; 289 (4): 523–531. DOI: 10.1111/joim.13178.

20. da Silva Correia J., Soldau K., Christen U. et al. Lipopolysaccharide is in close proximity to each of the proteins in its membrane receptor complex. Transfer from CD14 to TLR4 and MD-2. J. Biol. Chem. 2001; 276 (24): 21129–21135. DOI: 10.1074/jbc.M009164200.

21. Landmann R., Zimmerli W., Sansano S. et al. Increased circulating soluble CD14 is associated with high mortality in gram-negative septic shock. J. Infect. Dis. 1995; 171 (3): 639–644. DOI: 10.1093/infdis/171.3.639.

22. Triplette M., Sigel K.M., Morris A. et al. Emphysema and soluble CD14 are associated with pulmonary nodules in HIV-infected patients: implications for lung cancer screening. AIDS. 2017; 31 (12): 1715–1720. DOI: 10.1097/QAD.0000000000001529.

23. Tan Y., Kagan J.C. A cross-disciplinary perspective on the innate immune responses to bacterial lipopolysaccharide. Mol. Cell. 2014; 54 (2): 212–223. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.03.012.

24. Shirakawa K., Naitou K., Hirose J. et al. Presepsin (sCD14-ST): development and evaluation of one-step ELISA with a new standard that is similar to the form of presepsin in septic patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (5): 937–939. DOI: 10.1515/CCLM.2011.145.

25. Mussap M., Noto A., Fravega M., Fanos V. Soluble CD14 subtype presepsin (sCD14-ST) and lipopolysaccharide binding protein (LBP) in neonatal sepsis: new clinical and analytical perspectives for two old biomarkers. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (Suppl. 2): 12–14. DOI: 10.3109/14767058.2011.601923.

26. Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S. et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1431–1433. DOI: 10.1126/science.1698311.

27. Zaninotto M., Mion M.M., Cosma C. et al. Presepsin in risk stratification of SARS-CoV-2 patients. Clin. Chim. Acta. 2020; 507: 161–163. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.020.

28. Bowman E.R., Cameron C.M.A., Avery A. et al. Levels of soluble CD14 and tumor necrosis factor receptors 1 and 2 may be predictive of death in severe coronavirus disease 2019. J. Infect. Dis. 2021; 223 (5): 805–810. DOI: 10.1093/infdis/jiaa744.

29. Kocyigit A., Sogut O., Durmus E. et al. Circulating furin, IL-6, and presepsin levels and disease severity in SARS-CoV-2-infected patients. Sci. Prog. 2021; 104 (2, Suppl.): 368504211026119. DOI: 10.1177/00368504211026119.

30. Lloyd-Jones K.L., Kelly M.M., Kubes P. Varying importance of soluble and membrane CD14 in endothelial detection of lipopolysaccharide. J. Immunol. 2008; 181 (2): 1446–1453. DOI: 10.4049/jimmunol.181.2.1446.

31. Dunzendorfer S., Lee H.K., Soldau K., Tobias P.S. TLR4 is the signaling but not the lipopolysaccharide uptake receptor. J. Immunol. 2004; 173 (2): 1166–1170. DOI: 10.4049/jimmunol.173.2.1166.

32. Morikawa A., Koide N., Kato Y. et al. Augmentation of nitric oxide production by gamma interferon in a mouse vascular endothelial cell line and its modulation by tumor necrosis factor alpha and lipopolysac-charide. Infect. Immun. 2000; 68 (11): 6209–6214 DOI: 10.1128/IAI.68.11.6209-6214.2000.

33. Yuan S.Y. Protein kinase signaling in the modulation of microvascular permeability. Vascul. Pharmacol. 2002; 39 (4–5): 213–223. DOI: 10.1016/s1537-1891(03)00010-7.

34. Ulbrich H., Eriksson E.E., Lindbom L. Leukocyte and endothelial cell adhesion molecules as targets for therapeutic interventions in infl tory disease. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24 (12): 640–647. DOI: 10.1016/j.tips.2003.10.004.

35. Pawlinski R., Mackman N. Tissue factor, coagulation proteases, and protease-activated receptors in endotoxemia and sepsis. Crit. Care Med. 2004; 32 (5, Suppl.): S293–297. DOI: 10.1097/01.ccm.0000128445.95144.b8.

36. Brenchley J.M., Douek D.C. Microbial translocation across the GI tract. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 149–173. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075001.

37. Dahan S., Segal G., Katz I. et al. Ferritin as a marker of severity in COVID-19 patients: a fatal correlation. Isr. Med. Assoc. J. 2020; 22 (8): 494–500. Available at: https://www.researchgate.net/publication/343770457_Ferritin_as_a_Marker_of_Severity_in_COVID-19_Patients_A_Fatal_Correlation [Accessed: August 12, 2021].

38. Park E., Chung S.W. ROS-mediated autophagy increases intracellular iron levels and ferroptosis by ferritin and transferrin receptor regulation. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 822. DOI: 10.1038/s41419-019-2064-5.

39. Zanoni I., Granucci F. Role of CD14 in host protection against infections and in metabolism regulation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2013; 3: 32. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00032.

40. Qin K., Ma S., Li H. et al. GRP78 impairs production of lipopolysaccharide-induced cytokines by interaction with CD14. Front. Immunol. 2017; 8: 579. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00579.