Частота, факторы риска и клиническая характеристика облитерирующего бронхиолита после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) является тяжелой формой хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). 
Целью исследования явилось изучение частоты, факторов риска и клинической манифестации ОБ после алло-ТГСК. 
Материалы и методы. В исследование включены взрослые больные (n = 1 189), госпитализированные в стационар Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М.Горбачевой Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и получившие алло-ТГСК в 2008–2019 гг. Диагностика ОБ проводилась согласно критериям Национальных институтов здоровья США (2014), включающим показатели функции внешнего дыхания и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки (ОГК). Проводился анализ кумулятивной частоты ОБ с учетом конкурирующих событий, факторов риска в регрессионной модели Fine–Gray, клинических симптомов и степени тяжести, динамики формирования бронхообструкции. 
Результаты. ОБ диагностирован у 42 (3,5 %) больных. Кумулятивная частота ОБ составила 1,8 % (95%-ный доверительный интервал (ДИ) – 1,2–2,7), 3,9 (95%-ный ДИ – 2,8–5,2) и 4,5 % (95%-ный ДИ – 3,2–6,1) через 1 год, 3 и 5 лет после алло-ТГСК соответственно. Медиана (Me) времени манифестации и выявления ОБ составила 321 (86–1 771) и 371 (161–2 134) день соответственно. Факторами риска явились неродственный частично совместимый и гаплоидентичный донор (относительный риск (ОР) – 2,301; 95%-ный ДИ – 1,247–4,246; p = 0,0076), миелоаблативное кондиционирование (ОР – 2,544; 95%-ный ДИ – 1,384–4,674; p = 0,0026), профилактика РТПХ без посттрансплантационного циклофосфамида (ОР – 2,152; 95%-ный ДИ – 1,154–4,013; p = 0,016). При клинической манифестации ОБ отмечались кашель (88 %) и одышка (90 %). По данным КТВР ОГК чаще всего (95 %) выявлялись утолщения бронхиальных стенок и «воздушные ловушки» в фазе выдоха (79 %). ОБ легкой, средней и тяжелой степени установлены у 9 (21 %), 12 (29 %) и 21 (50 %) пациентов соответственно. Me объема форсированного выдоха за 1-ю секунду составила 39 % (20–74). Наиболее значимый компонент утраты бронхиальной проводимости формировался в период между 100-м днем («день + 100») и 1 годом после алло-ТГСК. 
Заключение. По данным крупного когортного исследования детализирована частота развития, факторы риска и клинические особенности ОБ на современном этапе развития алло-ТГСК. Полученные данные позволят прогнозировать развитие и своевременно диагностировать ОБ.

1. Чучалин А.Г., ред. Пульмонология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

2. Barker A.F., Bergeron A., Rom W.N., Hertz M.I. Obliterative bronchiolitis. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (19): 1820–1828. DOI: 10.1056/NEJMra1204664.

3. Zeiser R., Blazar B.R. Pathophysiology of chronic graft-versus-host disease and therapeutic targets. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (26): 2565–2579. DOI: 10.1056/NEJMra1703472.

4. Cooke K. R., Luznik L., Sarantopoulos S. et al. The biology of chronic graft-versus-host disease: a task force report from the National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease. Biol. Blood Marrow Transplant. 2017; 23 (2): 211–234. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.09.023.

5. Santo Tomas L.H., Loberiza F.R. Jr, Klein J.P. et al. Risk factors for bronchiolitis obliterans in allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for leukemia. Chest. 2005; 128 (1): 153–161. DOI: 10.1378/chest.128.1.153.

6. Holland H.K., Wingard J.R., Beschorner W.E. et al. Bronchiolitis obliterans in bone marrow transplantation and its relationship to chronic graft-v-host disease and low serum IgG. Blood. 1988; 72 (2): 621–627. DOI: 10.1182/blood.V72.2.621.621.

7. Dudek A.Z., Mahaseth H., DeFor T.E., Weisdorf D.J. Bronchiolitis obliterans in chronic graft-versus-host disease: analysis of risk factors and treatment outcomes. Biol. Blood Marrow Transplant. 2003; 9 (10): 657–666. DOI: 10.1016/s1083-8791(03)00242-8.

8. Nakaseko C., Ozawa S., Sakaida E. et al. Incidence, risk factors and outcomes of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation. Int. J. Hematol. 2011; 93 (3): 375–382. DOI: 10.1007/s12185-011-0809-8.

9. Uhlving H.H., Andersen C.B., Christensen I.J. et al. Biopsy-verified bronchiolitis obliterans and other noninfectious lung pathologies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21 (3): 531–538. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.004.

10. Arora M., Cutler C.S., Jagasia M.H. et al. Late acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2016; 22 (3): 449–455. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.018.

11. Fujii N., Nakase K., Asakura S. et al. Bronchiolitis obliterans with allogeneic hematopoietic cell transplantation: a 10-year experience of the Okayama BMT Group. Int. J. Hematol. 2014; 99 (5): 644–651. DOI: 10.1007/s12185-014-1556-4.

12. Vieira A.G., Funke V.A.M., Nunes E.C. et al. Bronchiolitis obliterans in patients undergoing allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014; 49 (6): 812–817. DOI: 10.1038/bmt.2014.25.

13. Rhee C.K., Ha J.H., Yoon B.S. et al. Risk factor and clinical outcome of bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Yonsei Med. J. 2016; 57 (2): 365–372. DOI: 10.3349/ymj.2016.57.2.365.

14. Au B.K.C., Au M.A., Chien J.W. Bronchiolitis obliterans syndrome epidemiology after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2011; 17 (7): 1072–1078. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.11.018.

15. Bergeron A., Godet C., Chevret S. et al. Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: phenotypes and prognosis. Bone Marrow Transplant. 2013; 48 (6): 819–824. DOI: 10.1038/bmt.2012.241.

16. Yoshihara S., Tateishi U., Ando T. Lower incidence of bronchiolitis obliterans in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning compared with myeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant. 2005; 35 (12): 1195–1200. DOI: 10.1038/sj.bmt.1704985.

17. Bergeron A., Chevret S., de Latour R.P. et al. Noninfectious lung complications after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Eur. Respir. J. 2018; 51 (5): 1702617. DOI: 10.1183/13993003.02617-2017.

18. Clark J.G., Schwartz D.A., Flournoy N. et al. Risk factors for airflow obstruction in recipients of bone marrow transplants. Ann. Intern. Med. 1987; 107 (5): 648–656. DOI: 10.7326/0003-4819-107-5-648.

19. Chien J.W., Martin P.J., Gooley T.A. et al. Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168 (2): 208–214. DOI: 10.1164/rccm.200212-1468OC.

20. Терещенко Г.В., Терновая Е.С., Шелихова Л.Н. и др. Cиндром торакальной «утечки воздуха»: частота встречаемости и рентгенологическая семиотика в структуре поздних неинфекционных поражений легких у детей после аллогенной ТГКС. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019; 18 (2): 92–102. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-2-92-102.

21. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V. et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur. Respir. J. 2005; 26 (5): 948–968. DOI: 10.1183/09031936.05.00035205.

22. Клемент Р.Ф. Принципиальные и методические основы разработки единой системы должных величин. В кн.: Клемент Р.Ф. Современные проблемы клинической физиологии дыхания. Л.; 1987: 5–19.

23. Dinakara P., Blumenthal W.S., Johnston R.F. et al. The effect of anemia on pulmonary diffusing capacity with derivation of a correction equation. Am. Rev. Respir. Dis. 1970; 102 (6): 965–969. DOI: 10.1164/arrd.1970.102.6.965.

24. Kulagin E.A., Volkova A.G., Nikolaev I.Yu., Goloshchapov O.V. Clinical features and prognostic value of functional disorders and pulmonary comorbidity in adult patients prior to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell. Ther.Transplant. 2019; 8 (2): 26–37. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-2-26-37.

25. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M. et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and staging working group report. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21 (3): 389–401. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001.

26. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R. et al. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999; 54 (7): 581–586. DOI: 10.1136/thx.54.7.581.

27. Волкова А.Г., Фролова А.С., Швецов А.Н. и др. Значение бронхоальвеолярного лаважа для диагностики инфекционных поражений легких у детей с онкогематологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Педиатрия. 2019; 98 (4): 32–39. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-32-39.