Клинико-генетическая характеристика редких патогенных вариантов в гене CFTR у российских больных муковисцидозом

Многообразие клинических проявлений муковисцидоза (МВ) обусловлено различными вариантами гена CFTR. Описание клинических проявлений впервые выявленных генетических вариантов представляет особый интерес.

Целью исследования явилось описание клинических проявлений при впервые выявленных генетических вариантах гена CFTR.

Материалы и методы. Использовались данные Регистра больных МВ (2018). Проводилось трехэтапное обследование – поиск частых мутаций, секвенирование по Сэнгеру, поиск обширных перестроек. Из неописанных генетических вариантов (n = 38) выбраны пациенты (n = 15) с 10 неописанными вариантами гена CFTR. Проведен анализ историй болезни за весь период течения МВ у пациентов, в генотипе которых выявлены p.Tyr84*, G1047S, 3321delG, c.583delC, CFTRdele13,14del18, CFTRdele19-22, c.2619+1G>A, c.743+2T>A, p.Glu1433Gly, CFTRdel4-8del10-11.

Результаты. Выявлены нонсенс-вариант p.Tyr84* у 5 (0,08 %) пациентов, 2 миссенс-варианта c.3139G>A – у 2 (0,03 %) сибсов и c.4298A>G – у 1 пациента; остальные варианты выявлены однократно (0,02 %); 2 делеции со сдвигом рамки считывания 3321delG и c.583delC; 2 варианта нарушения сплайсинга c.2619+1G>A, c.743+2T>A; 3 протяженных перестройки CFTRdele19-22, CFTRdele13,14del18, CFTRdel4-8;del10-11. Последние 2 варианта включают 2 перестройки на 1-м аллеле, что обусловливает тяжелое течение у детей (n = 2) раннего возраста, у 8 из 10 отмечена панкреатическая недостаточность. Один из пациентов с p.Tyr84* наблюдался с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 1 перенес трансплантацию печени. В 100 % случаев обнаружена синегнойная инфекция. Полипоз носа диагностирован у 2 пациентов с p.Tyr84*, по 1 – с G1047S, CFTRdel4-8; del10-11 и с 3321delG, у этого же больного выявлен остеопороз и муковисцидоз-зависимый сахарный диабет. Белково-энергетическая недостаточность установлена у 2 пациентов с панкреатической недостаточностью 3321delG и CFTRdel4-8del10-11 и у одного – с сохранной функцией поджелудочной железы с p.Glu1433Gly.

Заключение. Представлено описание клинической картины ранее не описанных вариантов гена CFTR. По функциональной классификации гена CFTR к I классу относятся 5 из 10 описываемых генетических вариантов, к VII классу, при котором нарушаются процессы транскрипции и трансляции белка, – 3 варианта. Класс выявленных миссенс-вариантов c.3139G>A и c.4298A>G не установлен. Отмечена необходимость дальнейших исследований с помощью функциональных, культуральных и молекулярно-генетических методов.

1. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: Боргес; 2016. Доступно на: http://ostrovaru.com/biblioteka/Chiesi_consensus_new_A4.pdf

2. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): е37-38. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30188-6.

3. ECFS Patient Registry. Available at: https://www.ecfs.eu/ecfspr [Accessed: December 29, 2020].

4. Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. и др., ред. Регистр больных муковисцидозом в Рос- сийской Федерации. 2018 год. М.: Медпрактика-М; 2020. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/web_block_Registre_2018.pdf

5. Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и генетическое исследование. Доступно на: https:// med-gen.ru/docs/med-vmashatelstvo.pdf [Дата обращения: 29.12.21].

6. Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. и др. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016; 15 (11): 29-45. Доступно на: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/188/165#

7. Кистозный фиброз (муковисцидоз): клинические рекомендации. 2020. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/med_doc/klinrec_cistys_fibrosys.pdf [Дата обращения: 11.01.21].