Сравнительное изучение клинической эффективности биоаналогичного препарата Генолар® по результатам рандомизированного клинического исследования III фазы

В статье рассматриваются результаты сравнительного клинического исследования III фазы по изучению эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Генолар® (АО «Генериум», Россия) и референтного препарата Ксолар® («Новартис Фарма АГ», Швейцария) с целью установления их сопоставимости для дополнительной терапии пациентов с бронхиальной астмой (БА) средней и тяжелой степени (NCT04607629 clinicaltrials.gov).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 191) в возрасте от 18 до 75 лет с документально подтвержденным в течение ≥ 1 года диагнозом атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролировались при терапии 4-й ступени лечения в соответствии с положениями Глобальной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative-fur Asthma — GINA, 2017) в течение ≥ 2 мес. перед скринингом. С помощью блоковой рандомизации больные были распределены в 2 группы в соотношении 2 : 1. Пациенты 1-й группы (n = 127) получали препарат Генолар® в течение 52 нед. ± 3 дня, 2-й группы (n = 64) - препарат Ксолар® в течение 26 нед. ± 3 дня. Доза препаратов исследования и сравнения и периодичность введения определялись на основании исходной концентрации иммуноглобулина Е (МЕ / мл), измеренной до начала лечения, массы тела (кг) пациента на момент включения в исследование. Рекомендуемая доза омализумаба составляла 75-600 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Основной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов с оценкой врача- исследователя «отлично» или «хорошо» по шкале Глобальной оценки эффективности лечения (Global Evaluation of Treatment Effectiveness — GETE) через 26 нед. сравнительного лечения.

Результаты. По результатам анализа данных доля пациентов с оценкой врача-исследователя «отлично» или «хорошо» по шкале GETE через 26 нед. терапии в обеих изучаемых популяциях — PP (perprotocol) и FAS (full analyses set) статистически значимых различий между группами не выявлено (р > 0,05). По результатам анализа данных в отношении первичной конечной точки эффективности показано, что в PP-популяции доля пациентов с оценкой врача-исследователя «отлично» или «хорошо» по шкале GETE в 1-й группе составила 57,4 %, во 2-й — 45,2 % (р = 0,132). Рассчитанный односторонний 95%-ный доверительный интервал с целью тестирования статистической гипотезы исследования о том, что изучаемый препарат «не хуже» препарата сравнения, в PP-популяции составил —0,5—25,0 % (р = 0,116) и —1,1—24,2 % (р = 0,134) — в FAS-популяции. По результатам анализа безопасности продемонстрирована сопоставимость исследуемого и референтного препаратов по частоте развития нежелательных явлений. По результатам анализа частоты выявления общих антилекарственных антител к омализумабу показано отсутствие выработки антител в ответ на введение исследуемых препаратов.

Заключение. На основании результатов проведенного клинического исследования доказано, что препарат Генолар® (АО «Генериум», Россия) является биологическим аналогом препарата Ксолар® («Новартис Фарма АГ», Швейцария).

1. Кузубова Н.А., Киселева Е. А., Титова О.Н., Егорова Н.В. Анализ респираторной симптоматики и факторов риска развития хронической обструктивной болезни легких у мужчин трудоспособного возраста Санкт-Петербурга. Здравоохранение Российской Федерации. 2013; (4): 15-20.

2. Сыров В.В. Представления об эпидемиологии и возможностях профилактики бронхиальной астмы на современном этапе. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2016; 46 (3): 20-33. DOI: 10.24411/2500-11752016-00017.

3. Российское респираторное общество. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. МОО Российское респираторное общество, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; 2018. Доступно на: http://spulmo.ru/download/asthma2018.pdf

4. Чучалин А.Г., Калтаев Н.С., Антонов Н.С. и др. Исследование хронических респираторных заболеваний и факторов риска в 12 регионах Российской Федерации. MEDI. RU. Доступно на: https://medi.ru/info/5294/ [Дата обращения: 22.08.20].

5. Ненашева Н.М. Возможности терапии тяжелой бронхиальной астмы: реальности и перспективы. Медицинский совет. 2013; (6): 16-26.

6. Kroes J.A., Zielhuis S.W., van Roon E.N., ten Brinke A. Prediction of response to biological treatment with monoclonal antibodies in severe asthma. Biochem. Pharmacol. 2020; 179: 113978. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113978.

7. MacDonald K.M., Kavati A., Ortiz B. et al. Short- and longterm real-world effectiveness of omalizumab in severe allergic asthma: systematic review of 42 studies published 2008-2018. Expert Rev. Clin. Immunol. 2019; 15 (5): 553-569. DOI: 10.1080/1744666X.2019.1574571.

8. Agache I., Beltran J., Akdis C. et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma: A systematic review for the EAACI Guidelines - recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020; 75 (5): 1023-1042. DOI: 10.1111/all.14221.

9. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2020. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_-final-_wms.pdf

10. Alvares L., Kumar P., Muthukumar M. et al. Population health impact of omalizumab over 15 years of experience in moderate to severe allergic asthma. Value Health. 2017; 20 (9): A652-653. DOI: 10.1016/j.jval.2017.08.1530.

11. Chipps B.E., Lanier B., Milgrom H. et al. Omalizumab in children with uncontrolled allergic asthma: Review of clinical trial and real-world experience. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (5): 1431-1444. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.002.

12. Corren J., Kavati A., Ortiz B. et al. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy Asthma Proc. 2017; 38 (4): 250-263. DOI: 10.2500/aap.2017.38.4067.

13. Lai T., Wang S., Xu Z. et al. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2015; 5: 8191. DOI: 10.1038/srep08191.

14. Tortajada-Girb6s M., Bousquet R., Bosque M. et al. Efficacy and effectiveness of omalizumab in the treatment of childhood asthma. Expert Rev. Respir. Med. 2018; 12 (9): 745-754. DOI: 10.1080/17476348.2018.1507740.

15. Frix A.N., Schleich F., Paulus V. et al. Effectiveness of omalizumab on patient reported outcomes, lung function, and inflammatory markers in severe allergic asthma. Biochem. Pharmacol. 2020; 179: 113944. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113944.

16. Li J., Yang J., Kong L. et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with moderate-to-severe asthma: An analytic comparison of data from randomized controlled trials between Chinese and Caucasians. Asian Pac. J. Allergy Immunol. [Preprint. Posted: 2020, Mar. 29]. DOI: 10.12932/AP-260819-0630.

17. Иванов Р., Секарева Г., Кравцова О. и др. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Фармакокинетика и фармако -динамика. 2014; (1): 21-36.

18. ClinicalTrials. gov. Omalizumab in adult and adolescent patients with severe persistent allergic asthma. NCT002 64849. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00264849 [Accessed: November 14, 2020].

19. Busse W., Corren J., Lanier B.Q. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108 (2): 184-190. DOI: 10.1067/mai.2001.117880.

20. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L. et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2011; 154 (9): 573-582. DOI: 10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002.

21. Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005; 60 (3): 309-316. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00772.x.

22. Milgrom H., Fick R.B., Su J.Q. et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Engl. J. Med. 1999; 341 (26): 1966-1973. DOI: 10.1056/NEJM199912233412603.

23. Fahy J.V., Fleming H.E., Wong H.H. et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155 (6): 1828-1834. DOI: 10.1164/ajrccm.155.6.9196082.

24. Solfer M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur. Respir. J. 2001; 18 (2): 254-261. DOI: 10.1183/09031936.01.00092101.

25. Buhl R., Solfer M., Matz J. et al. Omalizumab provides longterm control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur. Respir. J. 2002; 20 (1): 73-78. DOI: 10.1183/09031936.02.00278102.

26. Lanier B.Q., Corren J., Lumry W. et al. Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 91 (2): 154-159. DOI: 10.1016/81081-1206(10)62170-9.

27. Chervinsky P., Casale T., Townley R. et al. Omalizumab, an anti-IgE antibody, in the treatment of adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 91 (2): 160-167. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)62171-0.