Протективное действие беклометазона дипропионата при моделировании хронической обструктивной болезни легких

Целью исследования явилась оценка протективного эффекта применения ингаляционного глюкокортикостероида беклометазона дипропионата (БДП) на экспериментальной модели хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Модель ХОБЛ воспроизводилась у крыс (n = 30) в процессе дискретного 60-дневного воздействия диоксида азота; 9 особей составили интактную группу. В течение 60 дней у крыс опытной группы (n = 15) проводились ингаляции БДП (50 мкг через день), контрольной (n = 15) ингаляции плацебо. Определялись клеточный состав и цитокинферментный профиль бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), содержание в ней секреторного иммуноглобулина А (sIgA) и сурфактантного протеина D (СП-D) методом ELISA. Выполнялось гистологическое и морфометрическое исследование легких. Результаты. В группе плацебо определялись характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения в легких, возрастало содержание клеток воспаления и провоспалительных медиаторов в БАЛЖ, ухудшались показатели функциональной активности бронхоальвеолярного эпителия (СП-D, sIgA). В группе животных, получавших БДП, отмечалась отчетливая тенденция к снижению активности нейтрофильно-лимфоцитарного воспаления с нормализацией профиля провоспалительных цитокинов и ферментов в БАЛЖ; также наблюдалось восстановление морфологической структуры бронхоальвеолярного эпителия и улучшение показателей его функциональной активности. Заключение. Применение БДП у крыс с экспериментальной моделью ХОБЛ оказывало выраженное противовоспалительное действие, сопряженное с активацией процессов физиологической репарации в легких, проявляющейся восстановлением структурной, иммунобарьерной целостности и функциональной активности бронхоальвеолярного эпителия.

хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционные глюкокортикостероиды, беклометазона дипропионат, воспаление

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2019 Report. Available at: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018WMS.pdf [Accessed: September 6, 2019].

2. Rutgers S.R., Postma D.S., ten Hacken N.H. et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax. 2000; 55 (1): 12–18. DOI:10.1136/thorax.55.1.12.

3. Barnes P.J. Inhaled corticosteroids in COPD: a controversy. Respiration. 2010; 80 (2): 89–95. DOI: 10.1159/000315416.

4. Aisanov Z., Avdeev S., Arkhipov V. et al. Russian guidelines for the management of COPD: algorithm of pharmacologic treatment. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 183–187. DOI: 10.2147/COPD.S153770.

5. Agusti A., Fabbri L.M., Singh D. et al. Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? Eur. Respir. J. 2018; 52 (6). pii: 1801219. DOI: 10.1183/13993003.01219-2018.

6. Cataldo D., Derom E., Liistro G. et al. Overuse of inhaled corticosteroids in COPD: five questions for withdrawal in daily practice. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 2089–2099. DOI: 10.2147/COPD.S164259.

7. Crim C., Calverley P.M.A., Anderson J.A. et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur. Respir. J. 2009; 34 (3): 641–647. DOI: 10.1183/09031936.00193908.

8. Vanfleteren L., Fabbri L.M., Papi A. et al. Triple therapy (ICS/LABA/LAMA) in COPD: time for a reappraisal. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 3971–3981. DOI: 10.2147/COPD.S185975.

9. Thomas B.J., Porritt R.A., Hertzog P.J. et al. Glucocorticosteroids enhance replication of respiratory viruses: effect of adjuvant interferon. Sci. Rep. 2014; 4: 7176. DOI: 10.1038/srep07176.

10. Contoli M., Pauletti A., Rossi M.R. et al. Long-term effects of inhaled corticosteroids on sputum bacterial and viral loads in COPD. Eur. Respir. J. 2017; 50 (4): 1700451. DOI: 10.1183/13993003.00451-2017.

11. Pavord I.D., Lettis S., Locantore N. et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016; 71 (2): 118–125. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207021.

12. Bafadhel M., Pavord I.D., Russell R.E.K. Eosinophils in COPD: just another biomarker? Lancet Respir. Med. 2017; 5 (9): 747–759. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30217-5.

13. Barnes P.J. Role of HDAC2 in the pathophysiology of COPD. Annu. Rev. Physiol. 2009; 71: 451–464. DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163257.

14. Hoonhorst S.J.M., ten Hacken N.H.T., Vonk J.M. et al. Steroid resistance in COPD? Overlap and differential antiinflammatory effects in smokers and ex-smokers. PLoS One. 2014; 9 (2): e87443. DOI: 10.1371/journal.pone.0087443.

15. Sims M.W., Tal-Singer R.M., Kierstein S. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and inhaled steroids alter surfactant protein D (SP-D) levels: a cross-sectional study. Respir. Res. 2008; 9: 13. DOI: 10.1186/1465-9921-9-13.

16. Lebedeva E.S., Kuzubova N.A., Danilov L.N. et al. Experimental modelling of chronic obstructive pulmonary disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 152 (5): 659–663. DOI: 10.1007/s10517-012-1601-3.

17. Федин А.Н., Кузубова Н.А., Данилов Л.Н., Лебедева Е.С. Нарушение функции нервных структур дыхательных путей у ингалированных диоксидом азота крыс. Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2007; 93 (9): 1071–1077.

18. Федин А.Н., Кузубова Н.А., Данилов Л.Н. и др. Бронхолитический эффект преднизолона у крыс, ингалированных диоксидом азота. Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2010; 96 (3): 293–300.

19. Кузубова Н.А., Федин А.Н., Лебедева Е.С., Платонова И.С. Влияние различных вариантов терапии на сокращение бронхов крыс с моделированной обструктивной болезнью легких. Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2014; 100 (9): 1049–1058.

20. Ueki S., Melo R.C.N., Ghiran I. et al. Eosinophil extracellular DNA trap cell death mediates lytic release of free secretion-competent eosinophil granules in humans. Blood. 2013; 121 (11): 2074–2083. DOI: 10.1182/blood-2012-05-432088.

21. Ueki S., Tokunaga T., Fujieda S.et al. Eosinophil Etosis and DNA traps: a new look at eosinophilic inflammation. Curr. Allergy Asthma Rep. 2016; 16 (8): 54. DOI: 10.1007/s11882016-0634-5.

22. Uribe Echevarría L., Leimgruber C., Garcia González J. et al. Evidence of eosinophil extracellular trap cell death in COPD: does it represent the trigger that switches on the disease? Int. J. COPD. 2017; 12: 885–896. DOI: 10.2147/COPD.S115969.

23. Snoeck-Stroband J.B., Lapperre T.S., Sterk P.J. et al. Prediction of long-term benefits of inhaled steroids by phenotypic markers in moderate-to-severe COPD: a randomized controlled trial. PLoS One. 2015; 10 (12): e0143793. DOI: 10.1371/journal.pone.0143793.

24. Russo P., Tomino C., Santoro A. et al. FKBP5 rs4713916: a potential genetic predictor of interindividual different response to inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease in a real-life setting. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (8): pii: Е2024. DOI: 10.3390/ijms20082024.

25. Cosío B.G., Jahn A., Iglesias A. et al. Haemophilus influenzae induces steroid-resistant inflammatory responses in COPD. BMC Pulm. Med. 2015; 15: 157. DOI: 10.1186/s12890-015-0155-3.

26. Ito K., Lim S., Caramori G. et al. A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99 (13): 8921–8926. DOI: 10.1073/pnas.132556899.

27. Kobayashi Y., Wada H., Rossios C. et al. A novel macrolide/fluoroketolide, solithromycin (CEM-101), reverses corticosteroid insensitivity via phosphoinositide 3kinase pathway inhibition. Br. J. Pharmacol. 2013; 169 (5): 1024–1034. DOI: 10.1111/bph.12187.

28. Pirina P., Foschino Barbaro M.P., Paleari D., Spanevello A. Small airway inflammation and extrafine inhaled corticosteroids plus long-acting beta2-agonists formulations in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 2018; 143: 74–81. DOI: 10.1016/j.rmed.2018.08.013.

29. Лещенко И.В., Куделя Л.М., Игнатова Г.Л. и др. Резолюция совета экспертов «Место противовоспалительной терапии при ХОБЛ в реальной клинической практике» от 8 апреля 2017 г., Новосибирск. Русский медицинский журнал. 2017; 25 (18): 1322–1324.

30. De Backer J., Vos W., Vinchurkar S. et al. The effects of extrafine beclometasone/formoterol (BDP/F) on lung function, dyspnea, hyperinflation, and airway geometry in COPD patients: novel insight using functional respiratory imaging. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2015; 28 (2): 88–99. DOI: 10.1089/jamp.2013.1064.

31. Postma D.S., Roche N. Colice G. et al. Comparing the effectiveness of small-particle versus large-particle inhaled corticosteroid in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9 (1): 1163–1186. DOI: 10.2147/COPD.S68289.

32. Papi A., Vestbo J., Fabbri L. et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10125): 1076–1084. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30206-X.