Использование рутинных тестов общего анализа крови для прогнозирования устойчивости к глюкокортикостероидной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Резистентность к глюкокортикостероидам (ГКС) представляет существенную проблему для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Целью настоящей работы явилось определение значения показателей общего анализа крови, субпопуляций лимфоцитов, цитокинов в периферической крови у пациентов с ХОБЛ для оценки устойчивости к терапии ГКС.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие пациенты (n = 45), которым на следующий день после госпитализации в связи с обострением ХОБЛ выполнялась бронхоскопия. Все пациенты с ХОБЛ на основании способности дексаметазона подавлять стимулированную секрецию интерлейкина-8 в альвеолярных макрофагах на 50 % были условно разделены на ГКС-чувствительных и ГКС-резистентных. В периферической крови у всех обследованных определялись параметры общего анализа крови, процентное содержание субпопуляций лимфоцитов, концентрация цитокинов, иммуноглобулина Е, гормонов.

Результаты. Показано, что для резистентных к терапии ГКС пациентов с ХОБЛ по сравнению со ГКС-чувствительными характерно повышение уровня фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), отношения абсолютных количеств нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ) и тромбоцитов к лимфоцитам (ОТЛ), снижение абсолютного и относительного количества эозинофилов. Абсолютное количество эозинофилов ниже порогового значения 0,126 × 10⁹ / л позволяет прогнозировать резистентность к ГКС с чувствительностью 83,3 % и специфичностью 55,6 %, площадь под ROC-кривой (AUC) для этого теста составляет 0,677. Относительное количество эозинофилов ниже порогового значения на 1,2 % является предиктором устойчивости к ГКС с чувствительностью 83,3 %, специфичностью 63,0 %, АUC = 0,751. ОНЛ, ОТЛ, уровень MIF выше пороговых значений 2,75, 116, 2,24 нг / мл соответственно являются диагностически значимыми при прогнозировании резистентности к ГКС у пациентов с ХОБЛ с чувствительностью 66,7; 61,1; 72,2 %, специфичностью 74,1; 77,8; 70,4 % и AUC = 0,731; 0,678 и 0,740 соответственно. При одновременном определении в периферической крови относительного количества эозинофилов, ОНЛ и ОТЛ повышается прогнозирование устойчивости к ГКС до чувствительности 83,3 %, специфичности 77,8 %, AUC = 0,805. Сочетание относительного количества эозинофилов, ОТЛ и уровня MIF позволяет предсказывать резистентность к ГКС с чувствительностью 83,3 %, специфичностью 88,9 % и AUC = 0,889.

Заключение. У ГКС-резистентных и ГКС-чувствительных пациентов c ХОБЛ имеются существенные различия абсолютного и относительного количества эозинофилов, ОНЛ, ОТЛ, уровня MIF. Эти показатели могут использоваться для прогнозирования устойчивости к терапии ГКС.

1. Vestbo J., Edwards L.D., Scanlon P.D. et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (13): 1184–1192. DOI: 10.1056/NEJMoa1105482.

2. Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361 (9356): 449–456. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12459-2.

3. Nannini L.J., Poole P., Milan S.J., Kesterton A. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (8): CD006826. DOI: 10.1002/14651858.CD006826.pub2.

4. Kew K.M., Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev 2014; (3): CD010115. DOI: 10.1002/14651858.CD010115.pub2.

5. Saha S., Brightling C.E. Eosinophilic airway inflammation in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006; 1 (1): 39–47. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706606/

6. Tashkin D.P., Wechsler M.E. Role of eosinophils in airway inflammation of chronic obstructive pulmonary disease Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018; 13: 335–349. DOI: 10.2147/COPD.S152291.

7. Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., Calverley P.M. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur. Respir. J. 2016; 47 (5): 1374–1382. DOI: 10.1183/13993003.01370-2015.

8. Siddiqui S.H., Guasconi A., Vestbo J. et al. Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2015; 192 (4): 523–525. DOI: 10.1164/rccm.201502-0235LE.

9. Selders G.S., Fetz A.E., Radic M.Z., Bowlin G.L. An overview of the role of neutrophils in innate immunity, inflammation and host-biomaterial integration. Regen. Biomater. 2017; 4 (1): 55–68. DOI: 10.1093/rb/rbw041.

10. Calandra T., Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3 (10): 791–800. DOI: 10.1038/nri1200.

11. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2016; 26 (6): 736–747. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736–747.

12. Arman M., Payne H., Ponomaryov T., Brill A. Role of platelets in inflammation. In: Kerrigan S.W., Moran N., eds. The Non-Thrombotic Role of Platelets in Health and Disease. Intech Publishers; 2015: 37–53. DOI: 10.5772/60536.

13. Paliogiannis P., Fois A.G., Sotgia S. et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and clinical outcomes in COPD: recent evidence and future perspectives. Eur. Respir. Rev. 2018; 27 (147): pii: 170113. DOI: 10.1183/16000617.0113-2017.

14. Kumar P., Law S., Sriram K.B. Evaluation of platelet lymphocyte ratio and 90-day mortality in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. J. Thorac. Dis. 2017; 9 (6): 1509–1516. DOI: 10.21037/jtd.2017.05.77.

15. Jones P.W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34 (3): 648–654. DOI: 10.1183/09031936.00102509.

16. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., А.А. Арабей и др. Чувствительность к глюкокортикоидам и гетерогенность ответа клеток in vitro у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2018; 28 (5): 558–566. DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-5-558-566.

17. Lang T. Documenting research in scientific articles: Guidelines for authors: 3. Reporting multivariate analyses. Chest. 2007; 131 (2): 628–632. DOI: 10.1378/chest.06-2088.

18. Youngstrom E.A. A primer on receiver operating characteristic analysis and diagnostic efficiency statistics for pediatric psychology: we are ready to ROC. J. Pediatr. Psychol. 2014; 39 (2): 204–221. DOI: 10.1093/jpepsy/jst062.

19. Higham A., Booth G., Lea S. et al. The effects of corticosteroids on COPD lung macrophages: a pooled analysis. Respir. Res. 2015; 16 (1): 98. DOI: 10.1186/s12931-015-0260-0.

20. Hinds D.R., DiSantostefano R.L., Le H.V., Pascoe S. Identification of responders to inhaled corticosteroids in a chronic obstructive pulmonary disease population using cluster analysis. BMJ Open. 2016; 6 (6): e010099. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-010099.

21. Calverley P.M.А., Tetzlaff K., Vogelmeier C. et al. Eosinophilia, frequent exacerbations, and steroid response in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (9): 1219–1221. DOI: 10.1164/rccm.201612-2525LE.

22. Sørensen A.K., Holmgaard D.B., Mygind L.H. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio, calprotectin and YKL-40 in patients with chronic obstructive pulmonary disease: correlations and 5-year mortality – a cohort study. J. Inflamm. (Lond). 2015; 12: 20. DOI: 10.1186/s12950-015-0064-5.

23. Lee H., Um S.J., Kim Y.S. et al. Association of the neutrophil-to-lymphocyte ratio with lung function and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2016; 11 (6): e0156511. DOI: 10.1371/journal.pone.0156511.

24. Karadeniz G., Aktoğu S., Erer O.F. et al. Predictive value of platelet-to-lymphocyte ratio in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Biomark. Med. 2016; 10 (7): 701–710. DOI: 10.2217/bmm-2016-0046.

25. Kurtipek E., Bekci T.T., Kesli R. et al. The role of neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. J. Pak. Med. Assoc. 2015; 65 (12): 1283–1287.

26. Richard V., Kindt N., Saussez S. Macrophage migration inhibitory factor involvement in breast cancer (Review). Int. J. Oncol. 2015; 47 (5): 1627–1633. DOI: 10.3892/ijo.2015.3185.

27. Daun J.M., Cannon J.G. Macrophage migration inhibitory factor antagonizes hydrocortisone-induced increases in cytosolic IκBα. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000; 279 (3): R1043–R1049. DOI: 10.1152/ajpregu.2000.279.3.R1043.

28. Roger T., Chanson A.L., Knaup-Reymond M., Calandra T. Macrophage migration inhibitory factor promotes innate immune responses by suppressing glucocorticoid-induced expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1. Eur. J. Immunol. 2005; 35 (12): 3405–3413. DOI: 10.1002/eji.200535413.

29. Wang F.F., Zhu L.A., Zou Y.Q. et al. New insights into the role and mechanism of macrophage migration inhibitory factor in steroid-resistant patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 2012; 14 (3): R103. DOI: 10.1186/ar3828.

30. Yao C., Liu X., Tang Z. Prognostic role of neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio for hospital mortality in patients with AECOPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 2285–2290. DOI: 10.2147/COPD.S141760.

31. Stolz D., Meyer A., Rakic J. et al. Mortality risk prediction in COPD by a prognostic biomarker panel. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1557–1570. DOI: 10.1183/09031936.00043814.