Роль эндотелиальной дисфункции в развитии нарушений микроциркуляции и легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких с различными фенотипами α₁-антитрипсина

Нарушению эндотелиальной функции сосудов малого круга кровообращения в развитии и прогрессировании хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в настоящее время уделяется особое внимание. Эндотелиоциты участвуют также в трансцитозе α₁-антитрипсина (α₁-АТ) из легочной микроциркуляции в эпителиальные клетки легких и альвеолы. Снижение концентрации α₁-АТ в крови приводит к деструкции эластических волокон легких и развитию эмфиземы, т. к. α₁-АТ является основным ингибитором эластаз, выделяемых альвеолярными макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами, обеспечивая 90 % антиэластазной активности. Однако данные о взаимосвязи эндотелиальной дисфункции (ЭД) с дисциркуляторными изменениями в легочном микрососудистом русле и состоянием легочно-сердечной гемодинамики у больных ХОБЛ с разными фенотипами α₁-АТ практически отсутствуют. Цель. Оценка структурно-функциональных, сосудистых изменений в легких и состояния легочно-сердечной гемодинамики в зависимости от степени выраженности ЭД у больных ХОБЛ с разными фенотипами α₁-АТ. Материалы и методы. Проанализированы результаты комплексного клинико-рентгенорадиологического исследования и показателей маркеров ЭД у пациентов (n = 113) с ХОБЛ II–III стадии с разными фенотипами α₁-АТ. Результаты. По мере нарастания степени тяжести ХОБЛ увеличиваются нарушения микроциркуляции в легких, нарастает дефицит перфузии, причем у больных с патологическим ZZ-фенотипом изменения легочного кровотока были более значимыми, чем у пациентов c нормальным (ММ) фенотипом. Изменения кровообращения в легких коррелировали в высокой степени (r = 0,75) с ЭД. Нарушения легочной микроциркуляции всегда были более выраженными по сравнению со структурными изменениями, полученными при выполнении мультиспиральной компьютерной томографии. Значительное нарушение кровообращения в легких не сопровождалось столь же выраженным повышением давления в системе малого круга кровообращения. Заключение. По мере нарастания степени тяжести ХОБЛ уровень основных белков-маркеров ЭД увеличивается. Продемонстрировано достоверное снижение нормальных показателей ангиотензинпревращающего фермента в обеих группах и их зависимость от повышения давления в легочной артерии. Установлено, что изменения в легочном микрососудистом русле у больных ХОБЛ с разными фенотипами α₁-АТ различаются, начиная с III стадии заболевания, а дефицит перфузии более выражен у больных с ZZ-фенотипом α₁-АТ.

1. Иванова Е.В., Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г. Заболеваемость и смертность населения трудоспособного возраста по причине болезней органов дыхания в 2010-2012 гг. Пульмонология. 2015; 25 (3): 291-297. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2015-25-3-291-297.

2. Tanash H.A., Riise G.C., Hansson L. et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe α1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (12): 1342-1347. https://doi.org/10.1016/j.healun.2011.07.003.

3. Maricić L., Vceva A., Visević R. et al. Assessment of endothelial dysfunction by measuring von Willebrand factor and exhaled nitric oxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Coll. Antropol. 2013: 37 (4): 1153-1160.

4. Sohrab S., Petrusca D.N., Lockett A.D. et al. Mechanism of alpha-1 antitrypsin endocutosis by lung endothelium. FASEB J. 2009; 23 (9): 3149-3158. https://doi.org/10.1096/fj.09-129304.

5. Lockett A.D., Brown M.B., Santos-Falkon N. et al. Active trafficking of alpha 1 antitrypsin across the lung endothelium. PLos One. 2014: 9 (4): e93979. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093979.

6. Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г. и др. Дефицит альфа1-антитрпсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник ВГМУ. 2015; 14 (6): 39-52.

7. Yamasaki M., Sendall T.J., Pearce M.C. et al. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain- swapped trimer. EMBO Rep. 2011; 12 (10): 1011-1017. https://doi.org/10.1038/embor.2011.171.

8. Piras B., Ferrarotti I., Lara B. et al. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with α1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J. 2013; 42 (1): 54-64. https://doi.org/10.1183/09031936.00104712.

9. Первакова М.Ю., Эмануэль В.Л., Суркова Е.А. и др. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 10: 28-31.

10. Tuder R.M., Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin Invest. 2012; 122 (8): 2749−2755. https://doi.org/10.1172/JCI60324.

11. Goetz R., Mohammadi M., Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2013. 14 (3): 166-180. https://doi.org/10.1038/nrm3528.

12. Katoh M., Nakagama H. FGF receptors: cancer biology and therapeutics. Med. Res. Rev. 2014; 34 (2): 280-300. https://doi.org/10.1002/med.21288.

13. Shrikrishna D., Astin R., Kemp P.R., Hopkinson N.S. Renin-angiotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Sci. (Lond). 2012; 123 (8): 487-498. https://doi.org/10.1042/CS20120081.

14. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010; 2: 1-10.

15. Rossi A., Aisanov Z., Avdeev S. et al. Mechanisms, assessment and therapevtic implications of lung hyherinflation in COPD. Respir. Med. 2015, 109 (7): 785-802. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2015.03.010.

16. Schmidt K., Windler R., de Wit C. Communication through gap junctions in the endothelium. Adv. Pharmacol. 2016; 77: 209-240. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2016.04.004.

17. Кузубова Н.А., Гичкин А.Ю., Перлей В.Е. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких и возможности ее медикаментозной коррекции. Вестник современной клинической медицины. 2010; 3 (3): 21-26.

18. Bellacen K., Kalay N., Ozeri E. et al. Revascularization of pancreatic islet allografts is enhanced by α-1-antitrypsin under anti-inflammatory conditions. Cell. Transplant. 2013: 22 (11): 2129-2133. https://doi.org/10.3727/096368912X657701.

19. Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н., Шарафутдинова Л.А., Аллабердина Д.У. Хроническая обструктивная болезнь легких с легочной гипертензией: особенности течения, связь с системным воспалением. Современные проблемы науки и образования. 2015; 2: 52.

20. Амосов В.И., Золотницкая В.П., Сперанская А.А., Лукина О.В. Морфофункциональные изменения в легких при развитии хронической дыхательной недостаточности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2015; 5 (1): 35-44.