Фармакогенетические и эпигенетические особенности синдрома перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Изучение сочетания бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – синдрома перекреста (ПС) – на сегодняшний день актуально в связи с имеющимися трудностями диагностики и лечения данного состояния. Большой интерес представляет возможность прогнозирования эффективности терапии у больных с ПС. Актуальным и перспективным является изучение фармакогенетических и эпигенетических маркеров у пациентов указанной категории. Целью данного исследования явилась оценка относительной экспрессии HDAC2, PI3K-δ и изоформ глюкокортикостероидных (ГКС)-рецепторов (ГР) – ГР-α и ГР-δ – для создания маркерного профиля стероидочувствительности у больных с ПС. Материалы и методы. Обследованы лица (n = 31) с установленным сочетанием БА и ХОБЛ (ПС) в фазу обострения, курящие или с профессиональными вредностями в анамнезе, получавшие лечение внутривенными ГКС. Контрольную группу составили некурящие лица (n = 32) без хронических заболеваний дыхательной системы в анамнезе и отягощенного аллергического анамнеза. Уровни мРНК HDAC2, PI3K-δ и изоформ ГР-α и ГР-β в крови определялись методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. Выявлено, что снижение экспрессии HDAC2 и ГР-#a, а также повышение экспрессии PI3K-δ и ГР-β может привести к снижению стероидочувствительности и более тяжелому течению ПС. Заключение. При изучении фармакогенетических и эпигенетических механизмов стероидочувствительности у больных ПС возможно не только уточнение прогноза эффективности терапии ГКС, но и осуществление персонализированного подхода при назначении прецизионный (таргетной) терапии.

1. Pleasants R.A., Ohar J.A., Croft J.B. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: patient characteristics and health impairment. COPD. 2014; 11 (3): 256–266. DOI: 10.3109/15412555.2013.840571.

2. Xu Q., Leung D.Y., Kisich K.O. Serine-arginine-rich protein p30 directs alternative splicing of glucocorticoid receptor pre-mRNA to glucocorticoid receptor beta in neutrophils. J. Biol. Chem. 2003; 278 (29): 27112–27118. DOI: 10.1074/jbc.M300824200.

3. Li L.B., Leung D.Y., Hall C.F., Goleva E. Divergent expression and function of glucocorticoid receptor β in human monocytes and T cells. J. Leukoc. Biol. 2006; 79 (4): 818–827. DOI: 10.1189/jlb.0805466.

4. Kelly A., Bowen H., Jee Y.K. et al. The glucocorticoid receptor beta isoform can mediate transcriptional repression by recruiting histone deacetylases. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (1): 203–208. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.09.010.

5. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (3): 636–645. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.12.1564.

6. Ito K., Caramori G., Adcock I.M. Therapeutic potential of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors in inflammatory respiratory disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 321 (1): 1–8. DOI: 10.1124/jpet.106.111674.

7. Strickland I., Kisich K., Hauk P.J. et al. High constitutive glucocorticoid receptor beta in human neutrophils enables them to reduce their spontaneous rate of cell death in response to corticosteroids. J. Exp. Med. 2001; 193 (5): 585–593.

8. Mercado N., To Y., Ito K., Barnes P.J. Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of phosphoinositide-3-kinase δ. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 337 (2): 465–470. DOI: 10.1124/jpet.110.175950.

9. Butler C.A., McQuaid S., Taggart C.C. et al. Glucocorticoid receptor b and histone deacetylase 1 and 2 expression in the airways of severe asthma. Thorax. 2012; 67 (5): 392–398. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200760.

10. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P. et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180 (8): 741–750. DOI: 10.1164/rccm.200904-0492OC.

11. Magnussen H., Bugnas B., van Noord J. et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir. Med. 2008; 102 (1): 50–56. DOI: 10.1016/j.rmed.2007.08.003.

12. To Y., Ito K., Kizawa Y. et al. Targeting phosphoinositide-3-kinase-δ with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (7): 897–904. DOI: 10.1164/rccm.200906-0937OC.