Риоцигуат и силденафил в лечении легочной гипертензии: сходства и различия

В клиническую практику последних десятилетий внедрены лекарственные препараты для лечения легочной гипертензии. При помощи силденафила происходит селективное ингибирование фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в стенке легочных сосудов, что приводит к вазодилатации, подавлению пролиферации и другим специфическим эффектам. Силденафил показан для моно- и последовательной комбинированной терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), что обусловлено его высокими классом рекомендаций и уровнем доказательности. Однако часть пациентов недостаточно отвечают на терапию ингибиторами ФДЭ-5. Высказано предположение, что хорошей альтернативой для таких больных могли бы стать стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: во-первых, способствует повышению биосинтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно оксиду азота (NO) и независимо от него; во-вторых, сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации ее связи с NO. Риоцигуат показан для моно- и последовательной комбинированной терапии ЛАГ и терапии хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, что также обусловлено его высокими классом рекомендаций и уровнем доказательности. В феврале 2014 г. стартовало клиническое исследование RESPITE, призванное оценить эффективность замены ингибиторов ФДЭ-5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ. К потенциально выгодным особенностям механизма действия риоцигуата относятся независимость от эндогенного NO при синтезе цГМФ и независимость от других (помимо ФДЭ-5) изоферментов фосфодиэстераз. Реализуются ли эти особенности механизма действия риоцигуата в клинические преимущества при лечении ЛАГ, покажет время и, возможно – исследование RESPITE.

1. Koshland D.E. The Molecule of the Year. Science. 1992; 258: 1861.

2. Mittendorf J., Weigand S., Alonso-Alija C. et al. Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension. "ChemMedChem." Chem. Med. Chem. 2009; 4: 853–865.

3. Ghofrani H.A., Galiè N., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 330–340.

4. Rubin L.J., Galiè N., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur. Respir. J. 2015; 45: 1303–1313.

5. Таран И.Н., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Инновация в медикаментозном лечении легочной артериальной гипертензии: стимулятор растворимой гуанилатциклазы – риоцигуат. Евразийский кардиологический журнал. 2015; 4: 12–19.

6. Чернявский А.М., Иванов С.Н., Едемский А.Г. и др. Новый класс препаратов в лечении хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Кардиология. 2015; 2: 102–106.

7. Адемпас. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. ЛП-002639-250914. Доступно по ссылке: http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr.aspx?folder=ScanVavilova&Filepath=Vneseno_v_Grls441575IP&idReg=86125&isOld=1&fileType=jpg&pfolder=2

8. Ревацио. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. ЛП-000197-130514. Доступно по ссылке: http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr.aspx?folder=ScanVavilova&Filepath=Ne_trebuet_vneseniaNet_ND_IZM441423IP&idReg=241829&isOld=1&fileType=jpg&pfolder=2

9. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., ред. Легочная гипертензия. М.: Практика; 2015: 55–103.

10. Ghofrani H.A., Voswinckel R., Gall H. et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol. 2010; 6: 155–166.

11. Stasch J.P., Pacher P., Evgenov O.V. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation. 2011; 123: 2263–2273.

12. Schmidt H.H., Hofmann F., Stasch J.P., eds. cGMP: Generators, Effectors and Therapeutic Implications. Handbook of Experimental Pharmacology 191. Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2009.

13. Stasch J.P., Evgenovand O.V. Soluble Guanylate Cyclase Stimulators in Pulmonary Hypertension. In: Humbert et al., eds. Pharmacotherapy of Pulmonary Hypertension. Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2013: 279–313.

14. Ignarro L.J. NO More Heart Disease: How Nitric Oxide Can Prevent – Even Reverse – Heart Disease and Strokes. New York: St. Martin's Press; 2005.

15. O’Callaghan D.S., Savale L., Montari D. et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies. Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8: 526–538.

16. Wilkins M.R. Pulmonary hypertension: the science behind the disease spectrum. Eur. Respir. Rev. 2012; 21 (123): 19–26.

17. Hemnes A.R., Champion H.C. Sildenafil, a PDE5 inhibitor, in the treatment of pulmonary hypertension. Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. 2006; 4: 293–300.

18. Galiè N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2148–2157.

19. Badesch B.D., Feldman J., Keogh A. et al. ARIES-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc. Ther. 2012; 30: 93–99.

20. Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 809–818.

21. Iversen K., Jensen A.S., Jensen T.V. et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur. Heart J. 2010; 31: 1124–1131.

22. Pfizer study AI48I243. ClinicalTrials.gov Identifier NCT00323297. Available on: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00323297?term=NCT00323297&rank=1

23. Galiè N., Rubin L.J., Hoeper M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371: 2093–2100.

24. McLaughlin V., Channick R.N., Ghofrani H.A. et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2015; 46: 405–413.

25. Suntharalingam J., Treacy C., Doughty N.J. et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 2008; 134: 229–236.

26. Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension – web addenda: The joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Heart J. Available at: http://www.escardio.org/Guidelines-&-Education/Clinical-Practice-Guidelines/Pulmonary-Hypertension-Guidelines-on-Diagnosis-and-Treatment-of.

27. Ghofrani H.A., D'Armini A.M., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. "The New England journal of medicine." N. Engl. J. Med. 2013; 369: 319–329.

28. Galiè N., Muller K., Scalise A.V., Grunig E. PATENT PLUS: a blinded, randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in PAH. Eur. Respir. J. 2015; 45: 1314–1322.

29. Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Heart J. 2016; 37: 67–119.

30. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat. Biotechnol. 2013; 31: 1064.

31. Taichman D.B., Ornelas J., Chung L. et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: CHEST guideline and expert panel report. "Chest." Chest. 2014; 146 (2): 449–475.

32. Hoeper M.M., Benza R., Simonneau G. et al. Rationale and study design of the RESPITE trial: Riociguat clinical effects studied in pulmonary arterial hypertension (PAH) patients with insufficient treatment response to PDE-5 inhibitors (PDE-5i). 2110. Available on: http://www.ers-education.org/home/browse-all-content.aspx?idParent=146839

33. RESPITE study. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02007629. Available on: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02007629?term=NCT02007629&rank=1