Трудности проведения таргетной терапии муковисцидоза у пациентки с комплексным аллелем [L467F;F508del]: от неэффективности модуляторов первой линии терапии к успешному применению комбинации ванзакафтор + тезакафтор + дейтивакафтор

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое наследственное аутосомно­рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CFTR. При внедрении CFTR­модуляторов кардинально изменились прогноз и качество жизни пациентов. Однако наличие комплексных аллелей может оказывать существенное влияние на эффективность таргетной терапии, при которой требуется персонализированный подход к выбору лекарственной стратегии.

Целью данной работы являлось демонстрация клинического наблюдения за пациенткой 16 лет с МВ, генотип [L467F; F508del]/CFTRdele2,3. Продемонстрированы сложности подбора терапии CFTR­модуляторами при наличии комплексного аллеля и возможность успешной коррекции лечения с использованием таргетных препаратов новых поколений на основе теста на кишечных органоидах (форсколин­стимулированное набухание).

Заключение. Продемонстрировано, что у лиц с МВ с комплексным аллелем терапия комбинацией препаратов элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор (ЭТИ) может давать лишь частичный клинический ответ. Однако несмотря на улучшение нутритивного статуса и снижение частоты бронхолегочных обострений, отмечено сохранение высокой концентрации хлоридов пота (119–121 ммоль / л) и отсутствие положительной динамики функциональных показателей внешнего дыхания. При попытке перехода на генерический препарат ЭТИ развилась нежелательная реакция, с учетом выявленного комплексного аллеля таргетная терапия была отменена. В дальнейшем на основании положительного результата функционального теста на кишечных органоидах, показавшего чувствительность к новой комбинации препаратов ванзакафтор + тезакафтор + ивакафтор, терапия инициирована вновь, при этом достигнут выраженный положительный эффект.

1. Dickinson K.M., Collaco J.M. Cystic fibrosis. Pediatr. Rev. 2021; 42 (2): 55–67. DOI: 10.1542/pir.2019-0212.

2. Savant A.P. Cystic fibrosis year in review 2024. Pediatr. Pulmonol. 2025; 60 (8): e71222. DOI: 10.1002/ppul.71222.

3. Ong T., Ramsey B.W. Cystic fibrosis: a review. JAMA. 2023; 329 (21): 1859–1871. DOI: 10.1001/jama.2023.8120.

4. Союз педиатров России. Таргетная терапия кистозного фиброза (муковисцидоза): Методические рекомендации. 2023. Доступно на: https://www.pediatr-russia.ru/information/events/program/Таргетная_терапия_МВ_методреком_2023_compressed.pdf?

5. Pallenberg S.T., Zamarrón de Lucas E., Párniczky A. et al. Cystic fibrosis year in review 2025. J. Cyst. Fibros. 2026; 25 (2): 198–203. DOI: 10.1016/j.jcf.2026.02.010.

6. Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F; F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.

7. Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. L467F; F508del complex allele in a heterozygous state with CFTRdele2,3: what to expect from CFTR modulators? Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (23): 11742. DOI: 10.3390/ijms262311742.

8. Chevalier B., Hinzpeter A. The influence of CFTR complex alleles on precision therapy of cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (Suppl. 1): S15–18. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.12.008.

9. Кондратьева Е.И., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л. и др. Влияние комплексного аллеля [L467F;F508del] на эффективность таргетной терапии при муковисцидозе, поиск новых возможностей. Клиническое наблюдение. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2025; 20 (4): 375–379. DOI: 10.14300/mnnc.2025.20081.

10. Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю. и др., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2021 год. СПб: Благотворительный фонд «Острова»; 2023. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf?ysclid=mu2h19nkb519845506

11. Baatallah N., Bitam S., Martin N. et al. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Hum. Mutat. 2018; 39 (4): 506–514. DOI: 10.1002/humu.23389.

12. Краснова М.Г., Мокроусова Д.О., Ефремова А.С. и др. Изучение функциональной активности канала CFTR у пациента с генотипом [L467F;F508del]/W1310X. Пульмонология. 2024; 34 (2): 264–270. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-2-264-270.

13. Ramalho A.S., Fürstová E., Vonk A.M. et al. Correction of CFTR function in intestinal organoids to guide treatment of cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2021; 57 (1): 190242. DOI: 10.1183/13993003.02426-2019.

14. Hoppe J.E., Kasi A.S., Pittman J.E. et al. Vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor for children aged 6–11 years with cystic fibrosis (RIDGELINE Trial VX21-121-105): an analysis from a single-arm, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 2025; 13 (3): 244–255. DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00407-7.

15. Каширская Н.Ю., Амелина Е.Л., Зинченко Р.А. Новый трехкомпонентный CFTR-модулятор ванзакафтор / тезакафтор / дейтивакафтор (Алифтрек®): место в лечении муковисцидоза. Пульмонология. 2025; 35 (6): 875–882. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-6-875-882.

16. Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н., Куцев С.И. Новые возможности таргетной терапии муковисцидоза. Пульмонология. 2025; 35 (2): 167–176. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-2-167-176.

17. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2025. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_3

18. Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.

19. Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.

20. Амелина Е.Л., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л. и др. Использование функциональных тестов для оценки остаточной активности канала CFTR и индивидуального подбора эффективных CFTR-модуляторов для лечения пациентов с муковисцидозом с «мягким» и «тяжелым» генетическими вариантами. Пульмонология. 2021; 31 (2): 167–177. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-167-177.