pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2026-36-5-865-870pulmo-5032Research ArticleЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИPRACTICAL NOTESТрудности проведения таргетной терапии муковисцидоза у пациентки с комплексным аллелем [L467F;F508del]: от неэффективности модуляторов первой линии терапии к успешному применению комбинации ванзакафтор + тезакафтор + дейтивакафторChallenges in targeted therapy for cystic fibrosis in a patient with the complex allele [L467F; F508del]: from failure of first-line modulator therapy to successful use of vanzacaftor+tezacaftor+deutivacaftor combinationhttps://orcid.org/0000-0002-5182-921XНистароваА. В.NistarovaA. V.

Нистарова Анастасия Витальевна – к. м. н., ассистент кафедры факультетской педиатрии

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2  тел.: (812) 416­52-­72 

Anastasia V. Nistarova, Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Faculty Pediatrics

ul. Litovskaya 2, Saint-Petersburg, 194100  tel.: (812) 416-­52­72 

anastasiyaprokopenko@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4212-416XПетроваС. И.PetrovaS. I.

Петрова Светлана Ивановна – к. м. н, доцент кафедры факультетской педиатрии 

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2  тел.: (812) 416­52-­72 

Svetlana I. Petrova, Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Faculty Pediatrics

ul. Litovskaya 2, Saint-Petersburg, 194100  tel.: (812) 416-­52-72 

DMSvetlana@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5942-261XПешехоноваЮ. В.PeshekhonovaYu. V.

Пешехонова Юлия Владимировна – к. м. н., заведующая педиатрическим отделением № 2 клиники 

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2 тел.: (812) 416-52­-72

Yulia V. Peshekhonova, Candidate of Medicine, Head of Pediatric Department No.2 of the Clinic,

ul. Litovskaya 2, Saint-Petersburg, 194100  tel.: (812) 416-­52-72 

peshekhonova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0157-4175КузнецоваА. А.KuznetsovaA. A.

Кузнецова Алла Александровна – д. м. н, профессор кафедры факультетской педиатрии

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2  тел.: (812) 416­52-­72 

Alla A. Kuznetsova, Doctor of Medicine, Professor of the Department of Faculty Pediatrics

ul. Litovskaya 2, Saint-Petersburg, 194100 tel.: (812) 416­-52-­72

pediatr-kuznetsova@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202608102026365865870Copyright © Нистарова А.В., Петрова С.И., Пешехонова Ю.В., Кузнецова А.А., 20262026Нистарова А.В., Петрова С.И., Пешехонова Ю.В., Кузнецова А.А.Nistarova A.V., Petrova S.I., Peshekhonova Y.V., Kuznetsova A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/5032

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое наследственное аутосомно­рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CFTR. При внедрении CFTR­модуляторов кардинально изменились прогноз и качество жизни пациентов. Однако наличие комплексных аллелей может оказывать существенное влияние на эффективность таргетной терапии, при которой требуется персонализированный подход к выбору лекарственной стратегии.

Целью данной работы являлось демонстрация клинического наблюдения за пациенткой 16 лет с МВ, генотип [L467F; F508del]/CFTRdele2,3. Продемонстрированы сложности подбора терапии CFTR­модуляторами при наличии комплексного аллеля и возможность успешной коррекции лечения с использованием таргетных препаратов новых поколений на основе теста на кишечных органоидах (форсколин­стимулированное набухание).

Заключение. Продемонстрировано, что у лиц с МВ с комплексным аллелем терапия комбинацией препаратов элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор (ЭТИ) может давать лишь частичный клинический ответ. Однако несмотря на улучшение нутритивного статуса и снижение частоты бронхолегочных обострений, отмечено сохранение высокой концентрации хлоридов пота (119–121 ммоль / л) и отсутствие положительной динамики функциональных показателей внешнего дыхания. При попытке перехода на генерический препарат ЭТИ развилась нежелательная реакция, с учетом выявленного комплексного аллеля таргетная терапия была отменена. В дальнейшем на основании положительного результата функционального теста на кишечных органоидах, показавшего чувствительность к новой комбинации препаратов ванзакафтор + тезакафтор + ивакафтор, терапия инициирована вновь, при этом достигнут выраженный положительный эффект.

Cystic fibrosis (CF) is the most common inherited autosomal recessive disorder, caused by mutations in the CFTR gene. The introduction of CFTR modulators has fundamentally changed the prognosis and quality of life of patients. However, the presence of complex alleles may significantly affect the efficacy of targeted therapy, necessitating a personalized approach to the selection of pharmacological strategies.

The aim

The aim. To present a clinical observation of a 16­year­old female patient with cystic fibrosis carrying the genotype [L467F;F508del]/CFTRdele2,3, which illustrates the challenges of selecting CFTR modulator therapy in the presence of a complex allele, and the possibility of successful treatment adjustment using next generation targeted agents based on an intestinal organoid test (forskolin­induced swelling).

Conclusion

Conclusion. This clinical case demonstrated that therapy with elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor may provide only a partial clinical response in a patient with a complex CF allele. Despite the improvement in nutritional status and the frequency of bronchopulmonary exacerbations, high sweat chloride concentrations (119 – 121 mmol/L) persisted and there was no improvement in pulmonary function tests. An adverse reaction developed upon the attempt to switch to a generic formulation of elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor. Given the identified complex allele, targeted therapy was discontinued. Subsequently, the positive result of the intestinal organoid functional assay demonstrated sensitivity to the novel triple combination vanzacaftor+tezacaftor+ivacaftor and prompted therapy re initiation that led to a significant clinical improvement.

муковисцидозкомплексный аллель [L467FF508del]ванзакафтор + тезакафтор + дейтивакафторcystic fibrosiscomplex allele [L467FF508del]vanzacaftor+tezacaftor+deutivacaftorReferencesDickinson K.M., Collaco J.M. Cystic fibrosis. Pediatr. Rev. 2021; 42 (2): 55–67. DOI: 10.1542/pir.2019-0212.Dickinson K.M., Collaco J.M. Cystic fibrosis. Pediatr. Rev. 2021; 42 (2): 55–67. DOI: 10.1542/pir.2019-0212.Savant A.P. Cystic fibrosis year in review 2024. Pediatr. Pulmonol. 2025; 60 (8): e71222. DOI: 10.1002/ppul.71222.Savant A.P. Cystic fibrosis year in review 2024. Pediatr. Pulmonol. 2025; 60 (8): e71222. DOI: 10.1002/ppul.71222.Ong T., Ramsey B.W. Cystic fibrosis: a review. JAMA. 2023; 329 (21): 1859–1871. DOI: 10.1001/jama.2023.8120.Ong T., Ramsey B.W. Cystic fibrosis: a review. JAMA. 2023; 329 (21): 1859–1871. DOI: 10.1001/jama.2023.8120.Союз педиатров России. Таргетная терапия кистозного фиброза (муковисцидоза): Методические рекомендации. 2023. Доступно на: https://www.pediatr-russia.ru/information/events/program/Таргетная_терапия_МВ_методреком_2023_compressed.pdf?Union of pediatricians of Russia. [Targeted therapy of cystic fibrosis (mucoviscidosis): Clinical guidelines]. 2023. Available at: https://www.pediatr-russia.ru/information/events/program/Таргетная_терапия_МВ_методреком_2023_compressed.pdf? (in Russian).Pallenberg S.T., Zamarrón de Lucas E., Párniczky A. et al. Cystic fibrosis year in review 2025. J. Cyst. Fibros. 2026; 25 (2): 198–203. DOI: 10.1016/j.jcf.2026.02.010.Pallenberg S.T., Zamarrón de Lucas E., Párniczky A. et al. Cystic fibrosis year in review 2025. J. Cyst. Fibros. 2026; 25 (2): 198–203. DOI: 10.1016/j.jcf.2026.02.010.Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F; F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.Kondratyeva E., Bulatenko N., Melyanovskaya Y. et al. Personalized selection of a CFTR modulator for a patient with a complex allele [L467F; F508del]. Curr. Issues Mol. Biol. 2022; 44 (10): 5126–5138. DOI: 10.3390/cimb44100349.Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. L467F; F508del complex allele in a heterozygous state with CFTRdele2,3: what to expect from CFTR modulators? Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (23): 11742. DOI: 10.3390/ijms262311742.Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. L467F; F508del complex allele in a heterozygous state with CFTRdele2,3: what to expect from CFTR modulators? Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (23): 11742. DOI: 10.3390/ijms262311742.Chevalier B., Hinzpeter A. The influence of CFTR complex alleles on precision therapy of cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (Suppl. 1): S15–18. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.12.008.Chevalier B., Hinzpeter A. The influence of CFTR complex alleles on precision therapy of cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (Suppl. 1): S15–18. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.12.008.Кондратьева Е.И., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л. и др. Влияние комплексного аллеля [L467F;F508del] на эффективность таргетной терапии при муковисцидозе, поиск новых возможностей. Клиническое наблюдение. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2025; 20 (4): 375–379. DOI: 10.14300/mnnc.2025.20081.Kondratyeva E. I., Efremova A. S., Melyanovskaya Yu. L. et al. [Impact of the [L467F;F508del] complex allele on the response to targeted therapy in cystic fibrosis. Exploring new possibilities. Clinical observation]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2025; 20 (4): 375–379. DOI: 10.14300/mnnc.2025.20081 (in Russian).Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю. и др., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2021 год. СПб: Благотворительный фонд «Острова»; 2023. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf?ysclid=mu2h19nkb519845506Krasovskiy S.A., Starinova M.A., Voronkova A.Yu. et al., eds. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2021]. St. Petersburg: Blagotvoritel’nyy fond “Ostrova”; 2023. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/registr_systicfibrosis_brochure_19_10.pdf?ysclid=mu2h19nkb519845506 (in Russian).Baatallah N., Bitam S., Martin N. et al. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Hum. Mutat. 2018; 39 (4): 506–514. DOI: 10.1002/humu.23389.Baatallah N., Bitam S., Martin N. et al. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Hum. Mutat. 2018; 39 (4): 506–514. DOI: 10.1002/humu.23389.Краснова М.Г., Мокроусова Д.О., Ефремова А.С. и др. Изучение функциональной активности канала CFTR у пациента с генотипом [L467F;F508del]/W1310X. Пульмонология. 2024; 34 (2): 264–270. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-2-264-270.Krasnova M.G., Mokrousova D.O., Efremova A.S. et al. [Functional activity of the CFTR channel in a patient with the [L467F;F508del]/W1310X genotype]. Pul’monologiya. 2024; 34 (2): 264–270. DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-2-264-270 (in Russian).Ramalho A.S., Fürstová E., Vonk A.M. et al. Correction of CFTR function in intestinal organoids to guide treatment of cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2021; 57 (1): 190242. DOI: 10.1183/13993003.02426-2019.Ramalho A.S., Fürstová E., Vonk A.M. et al. Correction of CFTR function in intestinal organoids to guide treatment of cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 2021; 57 (1): 190242. DOI: 10.1183/13993003.02426-2019.Hoppe J.E., Kasi A.S., Pittman J.E. et al. Vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor for children aged 6–11 years with cystic fibrosis (RIDGELINE Trial VX21-121-105): an analysis from a single-arm, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 2025; 13 (3): 244–255. DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00407-7.Hoppe J.E., Kasi A.S., Pittman J.E. et al. Vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor for children aged 6–11 years with cystic fibrosis (RIDGELINE Trial VX21-121-105): an analysis from a single-arm, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 2025; 13 (3): 244–255. DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00407-7.Каширская Н.Ю., Амелина Е.Л., Зинченко Р.А. Новый трехкомпонентный CFTR-модулятор ванзакафтор / тезакафтор / дейтивакафтор (Алифтрек®): место в лечении муковисцидоза. Пульмонология. 2025; 35 (6): 875–882. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-6-875-882.Kashirskaya N.Yu., Amelina E.L., Zinchenko R.A. [The new triple CFTR modulator vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (AliftrekR) and its place in the treatment of cystic fibrosis]. Pul’monologiya. 2025; 35 (6): 875–882. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-6-875-882 (in Russian).Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н., Куцев С.И. Новые возможности таргетной терапии муковисцидоза. Пульмонология. 2025; 35 (2): 167–176. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-2-167-176.Kondratyeva E.I., Avdeev S.N., Kutsev S.I. [New possibilities for targeted therapy of cystic fibrosis]. Pul’monologiya. 2025; 35 (2): 167–176. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-2-167-176 (in Russian).Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2025. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_3Ministry of Health of the Russian Federation. [Clinical guidelines: Cystic fibrosis (mucoviscidosis)]. 2025. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_3 (in Russian).Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Evaluation of the complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: implications for therapy. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23 (18): 10377. DOI: 10.3390/ijms231810377.Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.Efremova A., Melyanovskaya Y., Krasnova M. et al. Estimation of chloride channel residual function and assessment of targeted drugs efficiency in the presence of a complex allele [L467F;F508del] in the CFTR gene. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (19): 10424. DOI: 10.3390/ijms251910424.Амелина Е.Л., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л. и др. Использование функциональных тестов для оценки остаточной активности канала CFTR и индивидуального подбора эффективных CFTR-модуляторов для лечения пациентов с муковисцидозом с «мягким» и «тяжелым» генетическими вариантами. Пульмонология. 2021; 31 (2): 167–177. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-167-177.Amelina E.L., Efremova A.S., Melyanovskaya Yu.L. et al. [Functional tests for assessment of residual CFTR channel activity and personalized selection of efficacious CFTR-modulators for cystic fibrosis patients with ‘‘mild’’ and ‘‘severe’’ genetic variants]. Pul’monologiya. 2021; 31 (2): 167–177 DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-167-177 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.