Легочный альвеолярный протеиноз

Легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП) — это редкий синдром, при котором происходит аномальное накопление (липо-)протеино- вого материала в альвеолах, часто обусловленное снижением сигнальной активности гранулоцитарно-макрофагального колониестиму­лирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor — GM-CSF), дисфункцией альвеолярных макрофагов или нарушени­ем метаболизма сурфактанта. Аутоиммунный ЛАП (аЛАП) составляет 90 % всех случаев ЛАП, его распространенность — 7—10 случаев на 1 млн в общей популяции.

Целью работы являлось обобщение современных подходов к диагностике и лечению ЛАП на основе актуальных клинических рекомендаций.

Заключение. Неспецифическая клиническая картина, рентгенологические данные и нормаль­ные результаты рутинных лабораторных исследований часто приводят к ошибочной диагностике ЛАП и задержке установления диаг­ноза. Тесты на аутоантитела к GM-CSF в сыворотке крови произвели революцию в диагностике аЛАП и в большинстве случаев сдела­ли биопсию легких ненужной. Терапия ЛАП значительно изменилась за последние годы, в рекомендациях Европейского респиратор­ного общества (European Respiratory Society — ERS, 2024) впервые предложен четкий иерархический алгоритм лечения. Полный лечеб­ный лаваж, исторически являвшийся методом лечения 1-й линии, теперь следует обсуждать наряду с ингаляционным применением GM-CSF, учитывая результаты многочисленных высококачественных исследований, опубликованных в последние годы. В случае рефрактерного аЛАП в рекомендациях ERS уточняются последовательность лечения, в которой ритуксимаб рассматривается как метод лечения 3-й линии, а плазмаферез — 4-й линии.

1. Ryerson C.J., Bankier A., Beasley M.B. et al. Standardized clinical terms and definitions for interstitial lung disease: a consensus statement from the Fleischner society. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2025; 211 (10): 1756–1774. DOI: 10.1164/rccm.202505-1142SO.

2. Kumar A., Abdelmalak B., Inoue Y. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir. Med. 2018; 6 (7): 554–565. DOI: 10.1016/s2213-2600(18)30043-2.

3. Trapnell B.C., Nakata K., Bonella F. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2019; 5 (1): 16. DOI: 10.1038/s41572-019-0066-3.

4. Iftikhar H., Nair G.B., Kumar A. Update on diagnosis and treatment of adult pulmonary alveolar proteinosis. Ther. Clin. Risk Manag. 2021; 17: 701–710. DOI: 10.2147/TCRM.S193884.

5. McCarthy C., Carey B.C., Trapnell B.C. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022; 205: 1016–1035. DOI: 10.1164/rccm.202112-2742so.

6. Bendstrup E., Lynn E., O'Callaghan M. Recent advances in the diagnosis and management of pulmonary alveolar proteinosis. Expert Rev. Respir. Med. 2025; 19 (12): 1247–1261. DOI: 10.1080/17476348.2025.2538274.

7. McCarthy C., Bonella F., Callaghan M. et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2024; 64 (5): 2400725. DOI: 10.1183/13993003.00725-2024.

8. Alfaro T., McCarthy C., Bonella F. et al. Summary for clinicians: ERS guidelines on pulmonary alveolar proteinosis. Breathe (Sheff.). 2025; 21 (2): 240224. DOI: 10.1183/20734735.0224-2024.

9. Inoue Y., Trapnell B.C., Tazawa R. et al. Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177 (7): 752–762. DOI: 10.1164/rccm.200708-1271OC.

10. Rosen S.H., Castleman B., Liebow A.A. et al. Pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 1958; 258 (23): 1123–1142. DOI: 10.1056/nejm195806052582301.

11. Хмелькова Н.Г., Шмелев Е.И., Евгушенко Г.В. и др. Случай альвеолярного протеиноза. Пульмонология. 1995; (4): 86–89.Доступно на: https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/3702?ysclid=mmonsczlrf679663120

12. Илькович М.М. Альвеолярный протеиноз. В кн.: Чучалин А.Г., ред. Пульмонология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009: 731–738. Доступно на: https://djvu.online/file/DwpZju3KpB9pv?ysclid=mmt61cfifh624210901

13. Мустафин Т.И., Щекин С.В., Кудояров Р.Р., Фархутдинов У.Р. Легочный альвеолярный протеиноз. Медицинский вестник Башкортостана. 2012; (2): 108–112. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/legochnyy-alveolyarnyy-proteinoz?ysclid=mmoo12jbq6971126742

14. Илькович Ю.М., Новикова Л.Н., Баранова О.П. Альвеолярный протеиноз легких: ошибки диагностики и лечения (данные литературы и собственный опыт). Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И.Мечникова. 2013; 5 (2): 95–101.

15. Леншин А.В., Ильин А.В., Киняйкин М.Ф., Крайнов С.А. Альвеолярный легочный протеиноз (обзор литературы, клинико-радиологические наблюдения, оценка динамики течения процесса). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015; (55): 118–131. Доступно на: https://cfpd.elpub.ru/jour/article/view/687

16. Илькович М.М. Альвеолярный протеиноз. В кн.: Чучалин А.Г., ред. Респираторная медицина. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. Т. 3: 89–94. Доступно на: https://library.mededtech.ru/rest/documents/4047-4830cf-325837/?anchor=R15_7#R15_7

17. Бримкулов Н.Н., Степанян И.Э., Тарабрин Е.А. и др. Легочный альвеолярный протеиноз: клинический случай и обзор литературы. Медицина Кыргызстана. 2017; (4): 7–14. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/legochnyy-alveolyarnyy-proteinoz-klinicheskiy-sluchay-i-obzor-literatury

18. Бакенова Р.А., Тусупбекова М.М., Байтурлин Ж.Г. Альвеолярный протеиноз легких: вопросы диагностики и лечения. Медицина и экология. 2017; (2): 80–85. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/alveolyarnyy-proteinoz-legkih-voprosy-diagnostiki-i-lecheniya/viewer

19. Наумова И.В., Хаирзаманова Т.А. Альвеолярный протеиноз: диагностика, роль бронхиолоальвеолярного лаважа в терапии заболевания. Тихоокеанский медицинский журнал. 2017; (4): 90–93. DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2017.4.90-93.

20. Анаев Э.Х. Легочный альвеолярный протеиноз: диагностика и лечение. Практическая пульмонология. 2019; (2): 34–42. Доступно на: https://atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles//pulmo/pp_2_2019_34.pdf

21. Авдеев С.Н., Самсонова М.В., Черняев А.Л. Двусторонняя легочная диссеминация в отсутствие жалоб у курящего мужчины 37 лет. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006; (2): 62–63. Доступно на: https://atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles/pulmo/ap_2_2006_62.pdf

22. Цветкова О.А., Коган Е.А., Абдуллаева Г.Б., Воронкова О.О. Случай идиопатического альвеолярного протеиноза. Русский медицинский журнал. 2008; (17): 1147–1151. Доступно на: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Sluchay_idiopaticheskogo_alyveolyarnogo_proteinoza/?ysclid=mmordep3tz772898903#

23. Кароли Н.А., Архангельская Е.Е., Зарманбетова О.Т. Легочный альвеолярный протеиноз: клинический случай. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10 (3): 237–242. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-3-237-242.

24. Кинтана В., Рачина С.А., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е. Вероятный аутоиммунный легочный альвеолярный протеиноз. Consilium Medicum. 2020; 22 (3): 61–64. DOI: 10.26442/20751753.2020.3.200008.

25. Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Шашина М.М., Межидова З.В. Легочный альвеолярный протеиноз (клинический случай). Саратовский научно-медицинский журнал. 2021; 17 (4): 738–741. Доступно на: https://ssmj.ru/system/files/archive/2022/2021_04_738-741.pdf?ysclid=mmorojx0sq978150697

26. Коган Е.А., Демура Т.А., Щелокова Е.Е. и др. Легочный альвеолярный протеиноз, ассоциированный с персистенцией вируса SARS-CoV2. Архив патологии. 2024; 86 (3): 46–51. DOI: 10.17116/patol20248603146.

27. McCarthy C., Avetisyan R., Carey B.C. et al. Prevalence and healthcare burden of pulmonary alveolar proteinosis. Orphanet. J. Rare Dis. 2018; 13 (1): 129. DOI: 10.1186/s13023-018-0846-y.

28. Inoue Y., Nakata K., Arai T. et al. Epidemiological and clinical features of idiopathic pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Respirology. 2006; (11, Suppl.): S55–S60. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2006.00810.x.

29. Tanaka N., Watanabe J., Kitamura T. et al. Lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar proteinosis express a factor which neutralizes granulocyte-macrophage colony stimulating factor. FEBS Lett. 1999; 442 (2-3): 246–250. DOI: 10.1016/s0014-5793(98)01668-8.

30. Kitamura T., Uchida K., Tanaka N. et al. Serological diagnosis of idiopathic pulmonary alveolar proteinosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162 (2, Pt 1): 658–662. DOI: 10.1164/ajrccm.162.2.9910032.

31. Seymour J.F., Presneill J.J. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (2): 215–235. DOI: 10.1164/rccm.2109105.

32. Borie R., Danel C., Debray M.P. et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. Rev. 2011; 20 (120): 98–107. DOI: 10.1183/09059180.00001311.

33. Лощилов Ю.А. Липопротеиноз при действии промышленных аэрозолей как отражение повреждения сурфактантной системы. Пульмонология. 2007; (5): 111–114. DOI: 10.18093/0869-0189-2007-0-5-111-113.

34. Ильенкова Н.А., Коноплева О.С., Жигунова О.С. Клинический случай легочного альвеолярного протеиноза у ребенка с первичным иммунодефицитом. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022; 17 (1): 81–83. DOI: 10.14300/mnnc.2022.17023.

35. Godwin J.D., Müller N.L., Takasugi J.E. Pulmonary alveolar proteinosis: CT findings. Radiology. 1988; 169 (3): 609–613. DOI: 10.1148/radiology.169.3.3186983.

36. Holbert J.M., Costello P., Li W. et al. CT features of pulmonary alveolar proteinosis. AJR Am. J. Roentgenol. 2001; 176 (5): 1287–1294. DOI: 10.2214/ajr.176.5.1761287.

37. Sui X., Du Q., Xu K.F. et al. Quantitative assessment of Pulmonary Alveolar Proteinosis (PAP) with ultra-dose CT and correlation with Pulmonary Function Tests (PFTs). PLoS One. 2017; 12 (3): e0172958. DOI: 10.1371/journal.pone.0172958.

38. Bai J., Xu J., Yang W. et al. A new scale to assess the severity and prognosis of pulmonary alveolar proteinosis. Can. Respir. J. 2016; 2016: 3412836. DOI: 10.1155/2016/3412836.

39. Khan A., Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis. Respir. Care. 2011; 56 (7): 1016–1028. DOI: 10.4187/respcare.01125.

40. Lee E. A new, rapid way to test for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Respirology. 2026; 31 (2): 122–123. DOI: 10.1002/resp.70172.

41. Bonfield T.L., Kavuru M.S., Thomassen M.J. Anti-GM-CSF titer predicts response to GM-CSF therapy in pulmonary alveolar proteinosis. Clin. Immunol. 2002; 105 (3): 342–350. DOI: 10.1006/clim.2002.5301.

42. Sakagami T., Beck D., Uchida K. et al. Patient-derived granulocyte/macrophage colony-stimulating factor autoantibodies reproduce pulmonary alveolar proteinosis in nonhuman primates. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (1): 49–61. DOI: 10.1164/rccm.201001-0008OC.

43. Narita C., Shima K., Sekiguchi J.I. et al. Rapid serological detection of Anti-GM-CSF autoantibodies in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis using a novel immunochromatographic test. Respirology. 2026; 31 (2): 184–192. DOI: 10.1002/resp.70137.

44. Costello J.F., Moriarty D.C., Branthwaite M.A. et al. Diagnosis and management of alveolar proteinosis: the role of electron microscopy. Thorax. 1975; 30 (2): 121–132. DOI: 10.1136/thx.30.2.314.

45. Briens E., Delaval P., Mairesse M.P. et al. [Pulmonary alveolar proteinosis]. Rev. Mal. Respir. 2002; 19 (2, Pt 1): 166–182. Available at: https://europepmc.org/article/med/12040317 (in French).

46. Huang J., Xie S., Gao Y. et al. Phenotypic heterogeneity in mortality and prognosis of pulmonary alveolar proteinosis: a large-scale, global pooled analysis of individual level data. Orphanet. J. Rare Dis. 2025; 20 (1): 102. DOI: 10.1186/s13023-025-03617-3.

47. Akira M., Inoue Y., Arai T. et al. Pulmonary fibrosis on high-resolution CT of patients with pulmonary alveolar proteinosis. AJR Am. J. Roentgenol. 2016; 207 (3): 544–551. DOI: 10.2214/ajr.15.14982.

48. Da Nam B., Kim T.J., Chung M.P. et al. CT findings in pulmonary alveolar proteinosis: serial changes and prognostic implications. J. Thorac. Dis. 2018; 10 (10): 5774–5783. DOI: 10.21037/jtd.2018.09.86.

49. Guirriec Y., Luque-Paz D., Bernard G. et al. Pulmonary fibrosis in patients with auto-immune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective nationwide cohort study. ERJ Open Res. 2024; 10 (6): 00314–2024. DOI: 10.1183/23120541.00314-2024.

50. Punatar A.D., Kusne S., Blair J.E. et al. Opportunistic infections in patients with pulmonary alveolar proteinosis. J. Infect. 2012; 65 (2): 173–179. DOI: 10.1016/j.jinf.2012.03.020.

51. Mabo A., Borie R., Wemeau-Stervinou L. et al. Infections in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a large retrospective cohort. Thorax. 2023; 79 (1): 68–74. DOI: 10.1136/thorax-2023-220040.

52. Jouneau S., Chauvin P., Lederlin M. et al. Pharmacotherapy for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Drugs. 2025; 85 (10): 1193–1206. DOI: 10.1007/s40265-025-02228-3.

53. Beccaria M., Luisetti M., Rodi G. et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2004; 23 (4): 526–531. DOI: 10.1183/09031936.04.00102704.

54. Cooper J.D., Duffin J., Glynn M.F. et al. Combination of membrane oxygenator support and pulmonary lavage for acute respiratory failure. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1976; 71 (2): 304–308. DOI: 10.1016/S0022-5223(19)40247-X.

55. Shah P.L., Hansell D., Lawson P.R. et al. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Thorax. 2000; 55 (1): 67–77. DOI: 10.1136/thorax.55.1.67.

56. Campo I., Luisetti M., Griese M. et al. Whole lung lavage therapy for pulmonary alveolar proteinosis: a global survey of current practices and procedures. Orphanet. J. Rare Dis. 2016; 11 (1): 115. DOI: 10.1186/s13023-016-0497-9.

57. Awab A., Khan M.S., Youness H.A. Whole lung lavage-technical details, challenges and management of complications. J. Thorac Dis. 2017; 9 (6): 1697–1706. DOI: 10.21037/jtd.2017.04.10.

58. Rogers R.M., Levin D.C., Gray B.A., Moseley L.W. Jr. Physiologic effects of bronchopulmonary lavage in alveolar proteinosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1978; 118 (2): 255–264. DOI: 10.1164/arrd.1978.118.2.255.

59. Seymour J.F., Dunn A.R., Vincent J.M. et al. Efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in acquired alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 1996; 335 (25): 1924–1925. DOI: 10.1056/nejm199612193352513.

60. Ohashi K., Sato A., Takada T. et al. Direct evidence that GM-CSF inhalation improves lung clearance in pulmonary alveolar proteinosis. Respir. Med. 2012; 106 (2): 284–293. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.10.019.

61. Tazawa R., Ueda T., Abe M. et al. Inhaled GM-CSF for pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (10): 923–932. DOI: 10.1056/nejmoa1816216.

62. Trapnell B.C., Inoue Y., Bonella F. et al. Inhaled molgramostim therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 2020; 383 (17): 1635–1644. DOI: 10.1056/nejmoa1913590.

63. Trapnell B.C., Inoue Y., Bonella F. et al. Phase 3 trial of inhaled molgramostim in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 2025; 393 (8): 764–773. DOI: 10.1056/NEJMoa2410542.

64. Munsif M., Sweeney D., Leong T.L., Stirling R.G. Nebulised granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. Rev. 2023; 32 (170): 230080. DOI: 10.1183/16000617.0080-2023.

65. Akasaka K., Tanaka T., Kitamura N. et al. Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study. BMC Pulm. Med. 2015; 15 (1): 88. DOI: 10.1186/s12890-015-0085-0.

66. Kavuru M.S., Bonfield T.L., Thomassen M.J. Plasmapheresis, GM-CSF, and alveolar proteinosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 1036. DOI: 10.1164/ajrccm.167.7.950.

67. Kavuru M.S., Malur A., Marshall I. et al. An open-label trial of rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2011; 38: 1361–1367. DOI: 10.1183/09031936.00197710.

68. Soyez B., Borie R., Menard C. et al. Rituximab for auto-immune alveolar proteinosis, a real life cohort study. Respir. Res. 2018; 19 (1): 74. DOI: 10.1186/s12931-018-0780-5.

69. Borie R., Debray M.P., Laine C. et al. Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2009; 33 (6): 1503–1506. DOI: 10.1183/09031936.00160908.

70. McCarthy C., Lee E., Bridges J.P. et al. Statin as a novel pharmacotherapy of pulmonary alveolar proteinosis. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 3127. DOI: 10.1038/s41467-018-05491-z.

71. Gaine S.P., O'Marcaigh A.S. Pulmonary alveolar proteinosis: lung transplant or bone marrow transplant? Chest. 1998; 113 (2): 563–564. DOI: 10.1378/chest.113.2.563-a.

72. Suzuki T., Trapnell B.C. Pulmonary alveolar proteinosis syndrome. Clin. Chest Med. 2016; 37 (3): 431–440. DOI: 10.1016/j.ccm.2016.04.006.