Синдром Берта-Хогг-Дюбе: серия случаев

Семейный спонтанный пневмоторакс (СП) — это редкое генетическое заболевание легких, характеризуемое одно- или двусторонним накоплением воздуха в плевральной полости у лиц с отягощенным семейным анамнезом и без сопутствующих заболеваний легких или предшествующих травм грудной клетки. Одна из самых распространенных причин СП — синдром Берта—Хогг—Дюбе (СБХД).

Целью данной работы явилась демонстрация клинических случаев СП, вызванного генетическими вариантами в гене FLCN, и необходимости проведения ДНК-диагностики.

Результаты. Продемонстрированы 3 клинических наблюдения за пациентами разных пола, возраста и анамнеза, обратившимися в Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с целью подтверждения диагноза СБХД. У всех пациентов исключено изменение уровня а1-антитрипсина, рентгенологически выявлен пневмоторакс. Несмотря на широкое разнообразие клинической картины у пациентов и их родственников, у всех был заподозрен диагноз СБХД, а в дальнейшем подтверждено наличие патогенного варианта в гене FLCN. Двоим пациентам оказана хирургическая помощь по поводу пневмоторакса, у 1 пациента выявлен рак почки, еще у 1 — кожные изменения по типу фиброфолликулом. Всем пациентам рекомендовано динамиче­ское наблюдение, родственникам — дообследование.

Заключение. Принимая во внимание факт, что СП может быть первым симптомом сложного мультисистемного генетического заболевания, о данной патологии должны быть осведомлены врачи различных специально­стей на всех этапах оказания медицинской помощи.

1. Withers J.N., Fishback M.E., Kiehl P.V., Hannon J.L. Spontaneous pneumothorax: suggested etiology and comparison of treatment methods. Am. J. Surg. 1964; 108: 772–776. DOI: 10.1016/0002-9610(64)90030-3.

2. Nickerson M.L., Warren M.B., Toro J.R. et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt–Hogg–Dube syndrome. Cancer Cell. 2002; 2 (2): 157–164. DOI: 10.1016/s1535-6108(02)00104-6.

3. Abolnik I.Z., Lossos I.S., Zlotogora J., Brauer R. On the inheritance of primary spontaneous pneumothorax. Am. J. Med. Genet. 1991; 40 (2): 155–158. DOI: 10.1002/ajmg.1320400207.

4. Ren H.Z., Zhu C.C., Yang C. et al. Mutation analysis of the FLCN gene in Chinese patients with sporadic and familial isolated primary spontaneous pneumothorax. Clin. Genet. 2008; 74 (2): 178–183. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2008.01030.x.

5. Авдеев С.Н., Трушенко Н.В., Авдеев И.С. и др. Болезнь Берта–Хогг–Дюбе: клинические наблюдения. Пульмонология. 2023; 33 (2): 266–272. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-266-272.

6. Михайленко Д.С., Горбань Н.А., Залетаев Д.В. Наследственные онкологические синдромы с повышенным риском развития рака почки. Онкоурология. 2023;19 (3): 133–145. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-3-133-145.

7. Михайленко Д.С., Курякова Н.Б., Маркова Ж.Г. и др. Особенности медико-генетического консультирования пациента с семейной историей рака почки при наличии комплексной хромосомной патологии с транслокацией хромосомы 3: клиническое наблюдение и обзор литературы. Урология. 2025; (6): 105–108. DOI: 10.18565/urology.2025.6.105-108

8. Geilswijk M., Genuardi M., Woodward E.R. et al. ERN GENTURIS clinical practice guidelines for the diagnosis, surveillance and management of people with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32 (12): 1542–1550. DOI: 10.1038/s41431-024-01671-2.

9. Ryerson C.J., Bankier A., Beasley M.B. et al. Standardized clinical terms and definitions for interstitial lung disease: a consensus statement from the Fleischner society. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2025; 211 (10): 1756–1774. DOI: 10.1164/rccm.202505-1142SO.

10. Radzikowska E., Lechowicz U., Winek J., Opoka L. Novel folliculin gene mutations in Polish patients with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Orphanet. J. Rare Dis. 2021; 16 (1): 302. DOI: 10.1186/s13023-021-01931-0.

11. Yngvadottir B., Richman L., Andreou A. et al. Inherited predisposition to pneumothorax: estimating the frequency of Birt–Hogg–Dubé syndrome from genomics and population cohorts. Thorax. 2025; 80 (8): 553–555. DOI: 10.1136/thorax-2024-221738.

12. Ontology Lookup Service. Birt–Hogg–Dubé syndrome. Available at: http://www.orpha.net/ORDO/Orphanet_122

13. Sattler E.C., Steinlein O.K. Birt–Hogg–Dubé Syndrome. In: Adam M.P., Bick S., Mirzaa G.M. et al., eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1522

14. Savatt J.M., Shimelis H., Moreno-De-Luca A. et al. Frequency of truncating FLCN variants and Birt–Hogg–Dube-associated phenotypes in a health care system population. Genet. Med. 2022; 24 (9): 1857–1866. DOI: 10.1016/j.gim.2022.05.006.

15. Scott R.M., Henske E.P., Raby B. et al. Familial pneumothorax: towards precision medicine. Thorax. 2018; 73 (3): 270–276. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2017-211169.

16. Schmidt L.S., Nickerson M.L., Warren M.B. et al. Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Am. J. Hum Genet. 2005; 76 (6): 1023–1033. DOI: 10.1086/430842.

17. Dal Sasso A.A., Belém L.C., Zanetti G. et al. Birt–Hogg–Dubé syndrome. State-of-the-art review with emphasis on pulmonary involvement. Respir. Med. 2015; 109 (3): 289–296. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.11.008.

18. Menko F.H, van Steensel M.A., Giraud S. et al. European BHD Consortium. Birt–Hogg–Dubé syndrome: diagnosis and management. Lancet Oncol. 2009; 10 (12): 1199–1206. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70188-3.

19. Tobino K., Gunji Y., Kurihara M. et al. Characteristics of pulmonary cysts in Birt–Hogg–Dubé syndrome: thin-section CT findings of the chest in 12 patients. Eur. J. Radiol. 2011; 77 (3): 403–409. DOI: 10.1016/j.ejrad.2009.09.004.

20. Zbar B., Alvord W.G., Glenn G. et al. Risk of renal and colonic neoplasms and spontaneous pneumothorax in the Birt–Hogg–Dubé syndrome. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002; 11 (4): 393–400. Available at: https://aacrjournals.org/cebp/article/11/4/393/166608/Risk-of-Renal-and-Colonic-Neoplasms-and

21. Skolnik K., Tsai W.H., Dornan K. et al. Birt–Hogg–Dubé syndrome: a large single family cohort. Respir. Res. 2016; 17: 22. DOI: 10.1186/s12931-016-0339-2.

22. Toro J.R., Wei M.H., Glenn G.M. et al. BHD mutations, clinical and molecular genetic investigations of Birt–Hogg–Dubé syndrome: a new series of 50 families and a review of published reports. J. Med. Genet. 2008; 45 (6): 321–331. DOI: 10.1136/jmg.2007.054304.

23. Toro J.R., Pautler S.E., Stewart L. et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax, and genetic associations in 89 families with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175 (10): 1044–1053. DOI: 10.1164/rccm.200610-1483OC.

24. Houweling A.C., Gijezen L.M., Jonker M.A. et al. Renal cancer and pneumothorax risk in Birt–Hogg–Dubé syndrome; an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families. Br. J. Cancer. 2011; 105 (12): 1912–1919. DOI: 10.1038/bjc.2011.463.

25. Johannesma P.C., van den Borne B.E., Gille J.J. et al. Spontaneous pneumothorax as indicator for Birt–Hogg–Dubé syndrome in paediatric patients. BMC Pediatr. 2014; 14: 171. DOI: 10.1186/1471-2431-14-171.

26. Diamond J.M., Kotloff R.M. Recurrent spontaneous pneumothorax as the presenting sign of the Birt–Hogg–Dubé syndrome. Ann. Intern. Med. 2009; 150 (4): 289–290. DOI: 10.7326/0003-4819-150-4-200902170-00027.

27. Gupta N., Kopras E.J., Henske E.P. et al. Spontaneous pneumothoraces in patients with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017; 14 (5): 706–713. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201611-886OC.

28. Johannesma P.C., van de Beek I., van der Wel J.W. et al. Risk of spontaneous pneumothorax due to air travel and diving in patients with Birt–Hogg–Dubé syndrome. Springerplus. 2016; 5 (1): 1506. DOI: 10.1186/s40064-016-3009-4.

29. Menko F.H., Johannesma P.C., van Moorselaar R.J.A. et al. A de novo FLCN mutation in a patient with spontaneous pneumothorax and renal cancer; a clinical and molecular evaluation. Fam. Cancer. 2013; 12 (3): 373–379. DOI: 10.1007/s10689-012-9593-8.

30. Medvetz D.A., Khabibullin D., Hariharan V. et al. Folliculin, the product of the Birt–Hogg–Dube tumor suppressor gene, interacts with the adherens junction protein p0071 to regulate cell-cell adhesion. PLoS One. 2012; 7 (11): e47842. DOI: 10.1371/journal.pone.0047842.

31. Nahorski M.S., Seabra L., Straatman-Iwanowska A. et al. Folliculin interacts with p0071 (plakophilin-4) and deficiency is associated with disordered RhoA signalling, epithelial polarization and cytokinesis. Hum. Mol. Genet. 2012; 21 (24): 5268–5279. DOI: 10.1093/hmg/dds378.

32. Kennedy J.C., Khabibullin D., Henske E.P. Mechanisms of pulmonary cyst pathogenesis in Birt–Hogg–Dube syndrome: the stretch hypothesis. Semin. Cell Dev. Biol. 2016; 52: 47–52. DOI: 10.1016/j.semcdb.2016.02.014.