Гонадотропин-рилизинг-гормон и легкие

Препараты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) применяются для лечения широкого спектра заболеваний репродуктивных органов. Кроме созревания и роста половых желез, ГнРГ регулирует также иммунную систему и обмен веществ, т. е. действуют и на нерепродуктивные, соматические ткани. ГнРГ также оказывает влияние на легкие, однако результатов исследований недостаточно, они противоречивы и не обобщены. Целью исследования являлось обобщение и описание на основании изученной литературы эффектов ГнРГ на легкие. Результаты. Наличие специфических рецепторов к ГнРГ (ГнРГ-Р) в различных клетках легких и в клеточных элементах некоторых форм рака позволяет применять препараты агонистов и антагонистов ГнРГ также для лечения легочных патологических процессов и воздействия как на сами злокачественные опухоли, так и на их метастазы в легких, особенно происходящие из клеток репродуктивной системы. Учитывая наличие ГнРГ-Р в опухолевых клетках, определенную целесообразность представляет связывание ГнРГ с противоопухолевыми препаратами для их адресной доставки и с магнитными наночастицами для магнитно-резонансной визуализации рака. Различные формы цитостатических препаратов, конъюгированные с ГнРГ, менее токсичны и более эффективны по сравнению с противоопухолевыми препаратами, взятыми сами по себе. Большая площадь поверхности с хорошей васкуляризацией и способностью к обмену различных веществ дают возможность использования легких для ингаляционного введения как способа системного воздействия препаратов ГнРГ. Перспективным является ингаляционное введение противораковых препаратов, связанных с аналогом ГнРГ, для терапии рака легкого с экспрессией ГнРГ-Р. Одним из осложнений со стороны легких, развивающихся при использовании и аналогов, и антагонистов ГнРГ, являются интерстициальные заболевания легких, которые могут привести к летальному исходу. Описано повышение риска классической пневмонии на фоне андрогенной депривационной терапии, при этом ГнРГ может усиливать развитие патологии легких при лучевом воздействии. Необходимо отдельно отметить наличие публикаций, сообщающих об отсутствии негативных эффектов со стороны легочной системы после использования ГнРГ в эксперименте и клинической практике,а также о том, что даже повышенный уровень ГнРГ предохраняет легкие от отека и воспалительных повреждений, снижает выраженность склероза и фиброза. Легочные макрофаги, альвеолоциты типа I и II могут непосредственно участвовать в деградации ГнРГ и имеют необходимые для этого комплексы ферментов. Заключение. Явная недостаточность и противоречивость публикаций по каждому из аспектов действия ГнРГ на легкие свидетельствует об их малой изученности, необходимости дальнейшего продолжения не только прикладных, но и фундаментальных исследований в связи с возможными высокими перспективами. При применении препаратов ГнРГ отмечаются как преимущества, так и недостатки, гормональную терапию следует проводить с осторожностью, с учетом всех показаний и противопоказаний, а также собственного опыта врача-эндокринолога, основываясь на достижении максимально благоприятного долгосрочного результата.

1. Jaeger L.B., Banks W.A., Varga J.L., Schally A.V. Antagonists of growth hormone-releasing hormone cross the blood-brain barrier: a potential applicability to treatment of brain tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (35): 12495–12500. DOI: 10.1073/pnas.0504163102.

2. Tsutsui K., Ubuka T. How to Contribute to the Progress of Neuroendocrinology: Discovery of GnIH and Progress of GnIH Research. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 662. DOI: 10.3389/fendo.2018.00662.

3. Stamatiades G.A., Toufaily C., Kim H.K. et al. Deletion of gαq/11 or gαs proteins in gonadotropes differentially affects gonadotropin production and secretion in mice. Endocrinology. 2022; 163 (2): bqab247. DOI: 10.1210/endocr/bqab247.

4. Schally A.V., Guillemin R. Isolation and chemical characterization of a beta-CRF from pig posterior pituitary glands. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1963; 112: 1014–1017. DOI: 10.3181/00379727-112-28238.

5. Babwah A.V., Navarro V.M., Ahow M. et al. GnRH neuron-specific ablation of Gαq/11 results in only partial inactivation of the neuroendocrine-reproductive axis in both male and female mice: in vivo evidence for kiss1r-coupled Gαq/11-independent GnRH secretion. J. Neurosci. 2015; 35 (37): 12903–12916. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0041-15.2015.

6. Kirilov M., Clarkson J., Liu X. et al. Dependence of fertility on kisspeptin-Gpr54 signaling at the GnRH neuron. Nat. Commun. 2013; 4: 2492. DOI: 10.1038/ncomms3492.

7. Novaira H.J., Fadoju D., Diaczok D., Radovick S. Genetic mechanisms mediating kisspeptin regulation of GnRH gene expression. J. Neurosci. 2012; 32 (48): 17391–17400. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2438-12.2012.

8. Майбородин И.В., Пичигина А.К., Майбородина В.И., Лушникова Е.Л. Физиологические аспекты применения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в акушерско-гинекологической клинике и эксперименте. Российский физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2022; 108 (11): 1393–1409. DOI: 10.31857/S0869813922110061.

9. Майбородин И.В., Шеплев Б.В. Андрологические аспекты эффектов агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в эксперименте и клинике. Acta Biomedica Scientifica. 2024; 9 (6): 85–99. DOI: 10.29413/ABS.2024-9.6.9.

10. Майбородин И.В., Маринкин И.О., Оноприенко Н.В., Майбородина В.И. Гонадотропин-рилизинг-гормон и органы иммунной системы. Российский физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2024; 110 (7): 1075–1089. DOI: 10.31857/S0869813924070022.

11. Ladisa C., Ma Y., Habibi H.R. Metabolic changes during growth and reproductive phases in the liver of female goldfish (Carassius auratus). Front. Cell. Dev. Biol. 2022; 10: 834688. DOI: 10.3389/fcell.2022.834688.

12. González-Martínez D., Sarasquete C., Pascual E., Muñoz-Cueto J.A. Expression of gonadotrophin-releasing hormone binding sites in somatic tissues of the gilthead seabream (Sparus aurata): a quantitative autoradiographic study. Histol. Histopathol. 2006; 21 (10): 1065–1073. DOI: 10.14670/HH-21.1065.

13. Heber D., Marshall J.C., Odell W.D. GnRH membrane binding: identification, specificity, and quantification in nonpituitary tissues. Am. J. Physiol. 1978; 235 (2): E227–230. DOI: 10.1152/ajpendo.1978.235.2.E227.

14. Shanehsazzadeh S., Lahooti A., Sadeghi H.R., Jalilian A.R. Estimation of human effective absorbed dose of 67Ga-cDTPA-gonadorelin based on biodistribution rat data. Nucl. Med. Commun. 2011; 32 (1): 37–43. DOI: 10.1097/MNM.0b013e328340b916.

15. Yang X., Rojanasakul Y., Wang L. et al. Enzymatic degradation of luteinizing hormone releasing hormone (LHRH)/[D-Ala6]-LHRH in lung pneumocytes. Pharm. Res. 1998; 15 (9): 1480–1484. DOI: 10.1023/a:1011926310666.

16. Yang X., Ma J.K., Malanga C.J., Rojanasakul Y. Characterization of proteolytic activities of pulmonary alveolar epithelium. Int. J. Pharm. 2000; 195 (1-2): 93–101. DOI: 10.1016/s0378-5173(99)00377-4.

17. Swift A.D., Crighton D.B. Relative activity, plasma elimination and tissue degradation of synthetic luteinizing hormone releasing hormone and certain of its analogues. J. Endocrinol. 1979; 80 (1): 141–152. DOI: 10.1677/joe.0.0800141.

18. Yao J.F., Zhou N., Lv Y.J. et al. Metabolic stability of long-acting luteinizing hormone-releasing hormone antagonists. Amino Acids. 2012; 43 (4): 1557–1566. DOI: 10.1007/s00726-012-1231-0.

19. Lizio R., Klenner T., Borchard G. et al. Systemic delivery of the GnRH antagonist cetrorelix by intratracheal instillation in anesthetized rats. Eur. J. Pharm. Sci. 2000; 9 (3): 253–258. DOI: 10.1016/s0928-0987(99)00067-6.

20. Lizio R., Klenner T., Sarlikiotis A.W. et al. Systemic delivery of cetrorelix to rats by a new aerosol delivery system. Pharm. Res. 2001; 18 (6): 771–779. DOI: 10.1023/a:1011028227155.

21. Amancha K.P., Hussain A. Effect of protease inhibitors on pulmonary bioavailability of therapeutic proteins and peptides in the rat. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 68: 1–10. DOI: 10.1016/j.ejps.2014.11.008.

22. Murri V., Antoniazzi F., Piazza M. et al. Lung function in women with idiopathic central precocious puberty: a pilot study. Horm. Res. Paediatr. 2017; 87 (2): 95–102. DOI: 10.1159/000454729.

23. Di Martino G., Scollo A., Garbo A. et al. Impact of sexual maturity on the welfare of immunocastrated v. entire heavy female pigs. Animal. 2018; 12 (8): 1631–1637. DOI: 10.1017/S1751731117003135.

24. Lei Z., Bai X., Ma J., Yu Q. Kisspeptin-13 inhibits bleomycininduced pulmonary fibrosis through GPR54 in mice. Mol. Med. Rep. 2019; 20 (2): 1049–1056. DOI: 10.3892/mmr.2019.10341.

25. Leary S., Das P., Ponnalagu D. et al. Genetic strain and sex differences in a hyperoxia-induced mouse model of varying severity of bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Pathol. 2019; 189 (5): 999–1014. DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.01.014.

26. Hao D., Sun L., Hu X., Hao X. 99mTc-LHRH in tumor receptor imaging. Oncol. Lett. 2017; 14 (1): 569–578. DOI: 10.3892/ol.2017.6246.

27. Lee M.T., Liebow C., Kamer A.R., Schally A.V. Effects of epidermal growth factor and analogues of luteinizing hormone-releasing hormone and somatostatin on phosphorylation and dephosphorylation of tyrosine residues of specific protein substrates in various tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88 (5): 1656–1660. DOI: 10.1073/pnas.88.5.1656.

28. Lu C., Huang T., Chen W., Lu H. GnRH participates in the self-renewal of A549-derived lung cancer stem-like cells through upregulation of the JNK signaling pathway. Oncol. Rep. 2015; 34 (1): 244–250. DOI: 10.3892/or.2015.3956.

29. Okamoto S., Komura M., Terao Y. et al. Pneumothorax caused by cystic and nodular lung metastases from a malignant uterine perivascular epithelioid cell tumor (PEComa). Respir. Med. Case Rep. 2017; 22: 77–82. DOI: 10.1016/j.rmcr.2017.06.011.

30. Hatakeyama Y., Yoshimura S., Ninomaru T. et al. Endobronchial metastases 20 years after prostate cancer excision. Respir. Med. Case Rep. 2019; 27: 100858. DOI: 10.1016/j.rmcr.2019.100858.

31. Lyonga Ngonge A., Amadife S.N., Wireko F.W. et al. A case report on atypical presentation of metastatic prostate cancer. Cureus. 2022; 14 (1): e20943. DOI: 10.7759/cureus.20943.

32. Praben P., Kido H., Terao Y. et al. Long-term effect of letrozole on metastatic uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential: a case report. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2023; 49 (11): 2771–2776. DOI: 10.1111/jog.15777.

33. Sun M., Cai L., Chen M. Trastuzumab, leuprorelin, letrozole, and palbociclib as first-line therapy in HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic breast cancer: a case report. Medicine (Baltimore). 2023; 102 (24): e33975. DOI: 10.1097/MD.0000000000033975.

34. Yuan X., Sun Y., Jin Y. et al. Multiple organ benign metastasizing leiomyoma: a case report and literature review. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45 (10): 2132–2136. DOI: 10.1111/jog.14066.

35. Aoki K., Yamamoto T., Terauchi R. et al. Benign metastasizing leiomyoma in femur and thigh with a history of uterine leiomyoma: a case report and literature review. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021; 47 (2): 812–817. DOI: 10.1111/jog.14545.

36. Su H., Fan R., Yang H. et al. Pulmonary benign metastasizing leiomyoma in patients aged 45 years and younger: clinical features and novelty in treatment. BMC Pulm. Med. 2023; 23 (1): 168. DOI: 10.1186/s12890-023-02406-7.

37. Hu Z., Liu K., Liu Q., Zhu H. Whole exon capture sequencing for identifying mutations associated with pulmonary benign metastasising leiomyoma. BMJ Case Rep. 2023; 16 (3): e251072. DOI: 10.1136/bcr-2022-251072.

38. Aboujaoude N., Iskandar M., Tannouri F. Catamenial hemoptysis: a case report of pulmonary endometriosis. Eur. J. Radiol. Open. 2020; 8: 100302. DOI: 10.1016/j.ejro.2020.100302.

39. Kim J.H., Park S.Y. Recurrent hemoptysis in a 26-year-old woman with a ground-glass opacity lesion of the lung. Yeungnam Univ. J. Med. 2020; 37 (1): 59–62. DOI: 10.12701/yujm.2019.00304.

40. Mulette P., Jacquet A., Durlach A. et al. Pulmonary cavitations with increased 18F-FDG uptake revealing a thoracic endometriosis: a case report. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (42): e27550. DOI: 10.1097/MD.0000000000027550.

41. Dai Y., Li M.H., Liu Y.J. et al. Thoracic endometriosis presented as catamental hemoptysis: a case series of a rare disease. Curr. Med. Res. Opin. 2021; 37 (4): 685–691. DOI: 10.1080/03007995.2021.1885363.

42. Schally A.V., Nagy A. Cancer chemotherapy based on targeting of cytotoxic peptide conjugates to their receptors on tumors. Eur. J. Endocrinol. 1999; 141 (1): 1–14. DOI: 10.1530/eje.0.1410001.

43. Schally A.V. La quimioterapia dirigida. Nuevas modalidades para el tratamiento de varios cánceres con análogos cititóxicos de LH-RH, somatostatina y bombesina [New approaches to treatment of various cancers based on cytotoxic analogs of LHRH, somatostatin and bombesin]. In: Anales de la Real Academia Nacional de Medicina. Madrid: Real Academia Nacional de Medicina; 2004; Vol. XXI (Cuaderno 33): 493–500. Available at: https://books.google.ru/books?id=N3jclxLbpmAC&hl=ru&source=gbs_navlinks_s (in Spanish).

44. Li J., Sun Y., Zhang J. A recombinant protein LHRH-PE40 for tumour therapy: preclinical safety studies. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006; 99 (6): 398–404. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2006.pto_512.x.

45. Hansel W., Enright F., Leuschner C. Destruction of breast cancers and their metastases by lytic peptide conjugates in vitro and in vivo. Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 260-262: 183–189. DOI: 10.1016/j.mce.2005.12.056.

46. Murányi J., Varga A., Gurbi B. et al. In vitro imaging and quantification of the drug targeting efficiency of fluorescently labeled GnRH analogues. J. Vis. Exp. 2017; (121): 55529. DOI: 10.3791/55529.

47. Sundaram S., Trivedi R., Durairaj C. et al. Targeted drug and gene delivery systems for lung cancer therapy. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (23): 7299–7308. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1745.

48. Calderon L.E., Keeling J.K., Rollins J. et al. Pt-Mal-LHRH, a newly synthesized compound attenuating breast cancer tumor growth and metastasis by targeting overexpression of the LHRH receptor. Bioconjug. Chem. 2017; 28 (2): 461–470. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00610.

49. Taratula O., Garbuzenko O.B., Kirkpatrick P. et al. Surface-engineered targeted PPI dendrimer for efficient intracellular and intratumoral siRNA delivery. J. Control Release. 2009; 140 (3): 284–293. DOI: 10.1016/j.jconrel.2009.06.019.

50. Taratula O., Garbuzenko O.B., Chen A.M., Minko T. Innovative strategy for treatment of lung cancer: targeted nanotechnology-based inhalation co-delivery of anticancer drugs and siRNA. J Drug Target. 2011; 19 (10): 900–914. DOI: 10.3109/1061186X.2011.622404.

51. Taratula O., Kuzmov A., Shah M. et al. Nanostructured lipid carriers as multifunctional nanomedicine platform for pulmonary co-delivery of anticancer drugs and siRNA. J. Control. Release. 2013; 171 (3): 349–357. DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.04.018.

52. Srivastava N., Chudasama B., Baranwal M. In vitro assessment of polyethylene glycol-coated iron oxide nanoparticles integrating luteinizing hormone releasing-hormone targeted magnetic hyperthermia and doxorubicin for lung and breast cancer cells. Biointerphases. 2025; 20 (3): 031001. DOI: 10.1116/6.0004228.

53. Leuschner C., Kumar C.S., Hansel W. et al. LHRH-conjugated magnetic iron oxide nanoparticles for detection of breast cancer metastases. Breast Cancer Res. Treat. 2006; 99 (2): 163–176. DOI: 10.1007/s10549-006-9199-7.

54. Lu J.J., Wang F., Jin Z.Y., Zhong D.R. [Targeted magnetic nanoparticles used as probe for magnetic resonance molecular imaging of tumor]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2009; 31 (2): 124–128. DOI: 10.3881/j.issn.1000-503X.2009.02.002 (in Chinese).

55. Maeda K., Osafune T., Masuda Y. et al. [Drug-induced interstitial lung disease during combined androgen blockade with bicalutamide and leuprorelin acetate for prostate cancer]. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2019; 110 (1): 36–40. DOI: 10.5980/jpnjurol.110.36 (in Japanese).

56. Sesé L., Khamis W., Jeny F. et al. Adult interstitial lung diseases and their epidemiology. Presse Med. 2020; 49 (2): 104023. DOI: 10.1016/j.lpm.2020.104023.

57. Shioi K., Sakai N., Yoshida M., Nakamura M. Successful recovery from interstitial pneumonitis, induced by bicalutamide and leuprorelin acetate given as treatment for prostate cancer. Hinyokika Kiyo. 2005; 51 (3): 211–214. Available at: https://www.researchgate.net/publication/7884602_

58. Gomez J.L., Dupont A., Cusan L. et al. Simultaneous liver and lung toxicity related to the nonsteroidal antiandrogen nilutamide (Anandron): a case report. Am. J. Med. 1992; 92 (5): 563–566. DOI: 10.1016/0002-9343(92)90756-2.

59. Wieder J.A., Soloway M.S. Interstitial pneumonitis associated with neoadjuvant leuprolide and nilutamide for prostate cancer. J. Urol. 1998; 159 (6): 2099. DOI: 10.1016/S0022-5347(01)63270-1.

60. Azuma T., Kurimoto S., Mikami K., Oshi M. Interstitial pneumonitis related to leuprorelin acetate and flutamide. J. Urol. 1999; 161 (1): 221. DOI: 10.1016/S0022-5347(01)62106-2.

61. Shioi K., Yoshida M., Sakai N. Interstitial pneumonitis induced by bicalutamide and leuprorelin acetate for prostate cancer. Int. J. Urol. 2003; 10 (11): 625–626. DOI: 10.1046/j.1442-2042.2003.00705.x.

62. Villalba-Cuesta P.L., Álvaro-Vegue C., Carrasco-Muñoz C.G. et al. Interstitial pneumonitis associated with leuprorelin acetate for a prostate cancer: a case report. J. Oncol. Pharm. Pract. 2022; 28 (8): 1910–1913. DOI: 10.1177/10781552221084058.

63. Wu B., Shen P., Yin X. et al. Analysis of adverse event of interstitial lung disease in men with prostate cancer receiving hormone therapy using the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Br. J. Clin. Pharmacol. 2023; 89 (2): 440–448. DOI: 10.1111/bcp.15336.

64. Mangesius J., Minasch D., Fink K. et al. Systematic risk analysis of radiation pneumonitis in breast cancer: role of cotreatment with chemo-, endocrine, and targeted therapy. Strahlenther Onkol. 2023; 199 (1): 67–77. DOI: 10.1007/s00066-022-02032-y.

65. Eluu S.C., Obayemi J.D., Salifu A.A. et al. In-vivo studies of targeted and localized cancer drug release from microporous poly-di-methyl-siloxane (PDMS) devices for the treatment of triple negative breast cancer. Sci. Rep. 2024; 14 (1): 31. DOI: 10.1038/s41598-023-50656-6.

66. Hicks B.M., Yin H., Bladou F. et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia. Thorax. 2017; 72 (7): 596–597. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209512.

67. Shimizu T., Shibata Y., Uchida T., Satoh J. Severe flare-up in a prostate cancer patient treated with luteinizing hormone-releasing hormone analogue depot. Hinyokika Kiyo. 1993; 39 (10): 953–955. Available at: https://www.researchgate.net/publication/14932156_