Нежелательные реакции при длительном применении двух таргетных препаратов у пациентов детского возраста с муковисцидозом в Российской Федерации
А. Ю. Воронкова,
Е. К. Жекайте,
И. Р. Фатхуллина,
О. И. Голубцова,
Е. А. Енина,
И. П. Каримова,
М. В. Ерзутова,
А. В. Орлов,
М. Г. Рыбалкина,
Т. И. Сафонова,
Д. Ф. Сергиенко,
И. П. Шуляк,
Е. И. Кондратьева https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-202-212
Аннотация
В Российской Федерации пациенты с муковисцидозом (МВ) в возрасте до 19 лет получают таргетную терапию 2 комбинированными препаратами – лумакафтор / ивакафтор и элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. В настоящее время накопилось много информации, касающейся возможных нежелательных реакций (НР) при длительном применении таргетной терапии у детей с МВ.
Целью исследования являлось изучение динамики НР при длительном применении CFTR-модуляторов у детей с МВ.
Материалы и методы. Проанализированы данные о применении тарагетной терапии у пациентов с МВ, включенных в российский регистр больных МВ (2021–2024). На старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор анализировались результаты 392 пациентов, через 1 год – 196, через 2 года – 36 больных; при применении препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор – данные 220 пациентов на старте, через 1 год – 214, через 2 года – 43 больных. Ранние НР оценивались в течение 30 дней от старта терапии. Динамика НР оценивалась через 360 и 720 дней.
Результаты. Число НР у пациентов, получающих лумакафтор / ивакафтор, за 1 мес. составило 51,27 %, к концу 1-го года (р1–2 < 0,001) снизилось более чем в 2 раза (20,4 %) за счет уменьшения числа пациентов с кашлем, одышкой, повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) / аспартатаминотрансферазы (АСТ), диареей. Через 2 года НР составили 55,5 % (р2–3 < 0,001), увеличилось число пациентов с cубфебрильной температурой тела / лихорадкой (р2–3 < 0,001; р1–3 < 0,001), чувством усталости до 11,1 % (р2–3 = 0,029), нарушением сна (с 0,25 % – на старте до 11,1 % – через 2 года терапии; р1–3 < 0,001; р2–3 < 0,001). Среднее число НР на 1 пациента при применении препарата лумакафтор / ивакафтор составило 2,27 ± 0,45. Общее число НР при приеме препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор на старте составило 48,2 %, через 1 год – 19,6 % (р1–2 < 0,001), через 2 года оно увеличилось до 41,9 % (р2–3 < 0,001) за счет пациентов с cубфебрильной температурой тела / лихорадкой – с 1,9 до 6,9 % (р1–3 = 0,032), головной болью – с 2,3 до 11,6 % (р1–3 = 0,003), усталостью – до 13,9 % (р1–3 < 0,001; р2–3 = 0,002). Среднее число НР на 1 пациента при применении препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор составило 2,56 ± 0,71. Чаще НР отмечались на старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор по сравнению с препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (р = 0,019). Частота увеличения уровня АЛТ / АСТ на старте терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор по сравнению с таковой при терапии препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор была выше (р = 0,02). Сыпь чаще наблюдалась на старте терапии препаратом элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор (p < 0,001), усталость – при применении препарата лумакафтор / ивакафтор на старте (р = 0,011). Через 2 года терапии разницы в НР не выявлено.
Заключение. Большее числоь НР выявлено при применении препарата лумакафтор / ивакафтор по сравнению с таковым при использовании препарата элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор. С течением времени основные НР, связанные с респираторными и гастроинтестинальными симптомами, купируются, однако увеличивается число больных, предъявляющих жалобы на усталость, нарушение сна, головные боли, субфебрилитет и лихорадку, при которых требуются динамическое наблюдение и коррекция терапии при необходимости.
При поддержке: Исследование проведено в рамках государственного задания Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Комплексный анализ гено-фенотипических корреляций при муковисцидозе и первичной цилиарной дискинезии № 122032300396-1»
Об авторах
А. Ю. Воронкова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Анна Юрьевна Воронкова, к. м. н., ведущий научный сотрудник, врач-педиатр
научно-клинический отдел муковисцидоза; отделениек муковисцидоза
115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191–2014
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Е. К. Жекайте
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Елена Кястутисовна Жекайте, к. м. н., старший научный сотрудник, врач-педиатр
отдел муковисцидоза; отделение муковисцидоза
115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва
тел.: (499) 324-15-01
Scopus ID: 57216849405; Web of Science Researcher ID: K-2207-2018
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
И. Р. Фатхуллина
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ирина Ринатовна Фатхуллина, заведующая отделением, врач-педиатр, научный сотрудник
отделение муковисцидоза; отдел наследственных и метаболических заболеваний; научно-клинический отдел муковисцидоза
115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва
тел.: (495) 111-03-03
Author ID: 1124891
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
О. И. Голубцова
Бюджетное учреждение Чувашской Республики «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ольга Игоревна Голубцова, к. м. н., врач-пульмонолог, заведующая отделением
отделение пульмонологии и аллергологии
428020; ул. Федора Гладкова, 27; Чувашская Республика; Чебоксары
тел.: (8352) 55-01–26
Author ID: 657012
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Е. А. Енина
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ставропольского края «Краевая детская клиническая больница»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Елена Александровна Енина, к. м. н., заведующая отделением, доцент
пульмонологическое отделение; кафедра госпитальной педиатрии
355029; ул. Семашко, 3; 355017; ул. Мира, 310; Ставрополь
тел.: (8652) 35-73-38
Author ID: 1227060
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
И. П. Каримова
Государственное автономное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница» Министерства здравоохранения
Челябинской области
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ирина Петровна Каримова, к. м. н., заведующая отделением
пульмонологическое отделение
454087; ул. Блюхера, 42А; Челябинск
тел.: (351) 232-80-80
Author ID: 981615
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
М. В. Ерзутова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Марина Валерьевна Ерзутова, к. м. н., научный сотрудник
гастроэнтерологическое отделение
603005; пл. Минина и Пожарского, 10 / 1; Нижний Новгород
тел.: (831) 422-20-00
Author ID: 562065
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
А. В. Орлов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская больница святой Ольги»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Александр Владимирович Орлов, к. м. н., врач-инфекционист, врач-пульмонолог, доцент, заведующий отделением
кафедра педиатрии и неонатологии; инфекционное (боксированное) отделение № 3
191015; ул. Кирочная, 41; 194156; ул. Земледельческая, 2; Санкт-Петербург
тел.: (812) 246-09-24
Author ID: 721638
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
М. Г. Рыбалкина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Марина Георгиевна Рыбалкина, к. м. н., доцент
кафедра педиатрии
460000; ул. Советская 6; Оренбург
тел.: (3532) 50-06-06 (доб. 814)
Author ID: 582162
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Т. И. Сафонова
Бюджетное учреждение здравоохранения Омской области «Областная детская клиническая больница»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Татьяна Ивановна Сафонова, заведующая отделением
пульмонологическое отделение
644001; ул. Куйбышева, 77; Омск
тел.: (3812) 36-16-36
Author ID: 1274697
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Д. Ф. Сергиенко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Диана Фикретовна Сергиенко, д. м. н., профессор, профессор кафедры
кафедра факультетской педиатрии
414000; ул. Бакинская, 121; Астрахань
тел.: (512) 52-41-43
Author ID: 433729
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
И. П. Шуляк
Государственное автономное учреждение здравоохранения Свердловской области «Областная детская клиническая больница»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Ирина Павловна Шуляк, врач-пульмонолог
620149; ул. Серафимы Дерябиной, 32; Екатеринбург
тел.: (343) 240-57-80
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Е. И. Кондратьева
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Елена Ивановна Кондратьева, д. м. н., профессор, заместитель директора Центра, руководитель отдела, заведующая кафедрой
Центр муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы
115522; ул. Москворечье, 1; 115093; ул. Большая Серпуховская, 62; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783–2021
Конфликт интересов:
Конфликт интересов не заявлен
Список литературы
1. De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109 (5): 893–899. DOI: 10.1111/apa.15155.
2. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.
3. Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.
4. Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (3): 220–231. DOI: 10.1056/nejmc1510466.
5. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата «Трикафта». Доступно на: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bf582a60-1e93-441e-9062-e4bffc15d4d1
6. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата «Оркамби». Доступно на: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff37d270-1afb-45ca-bbc7-521ff7e0ac41
7. Dagenais R.V.E., Su V.C.H., Quon B.S. Real-World safety of CFTR modulators in the treatment of cystic fibrosis : a systematic review. J. Clin. Med. 2020; 10 (1): 23. DOI: 10.3390/jcm10010023.
8. Labaste A., Ohlmann C., Mainguy C. et al. Real-life acute lung function changes after Lumacaftor/Ivacaftor first administration in pediatric patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2017; 16 (6): 709–712. DOI: 10.1016/j.jcf.2017.05.002.
9. Wark P.A.B., Cookson K., Thiruchelvam T. et al. Lumacaftor/Ivacaftor improves exercise tolerance in patients with cystic fibrosis and severe airflow obstruction. BMC Pulm. Med. 2019; 19 (1): 106. DOI: 10.1186/s12890-019-0866-y.
10. Heijerman H.G., McKone E.F., Downey D.G. et al. Efficacy and safety of the Elexacaftor plus Tezacaftor plus Ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020; 395 (10238):1694]. Lancet. 2019; 394 (10212): 1940–1948. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8.
11. Milla C.E., Ratjen F., Marigowda G. et al. Lumacaftor/Ivacaftor in patients aged 6–11 years with cystic fibrosis and Homozygous for F508del-CFTR. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 195 (7): 912–920. DOI: 10.1164/rccm.201608-1754OC.
12. McNamara J.J., McColley S.A., Marigowda G. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Lumacaftor and Ivacaftor combination therapy in children aged 2–5 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: an open-label phase 3 study. Lancet Respir. Med. 2019; 7 (4): 325–35. DOI: 10.1016/s2213-2600(18)30460-0.
13. Arslan M. Chalmers S., Rentfrow K. et al. Suicide attempts in adolescents with cystic fibrosis on Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor therapy. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (3): 427–430. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.01.015.
14. Sakon C., Vogt H., Brown C.D., Tillman E.M. A survey assessing the impact of COVID-19 and Elexacaftor/Tezacaftor/Ifavacaftor on both physical and mental health in adults with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2023; 58 (3): 662–664. DOI: 10.1002/ppul.26260
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Воронкова А.Ю., Жекайте Е.К., Фатхуллина И.Р., Голубцова О.И., Енина Е.А., Каримова И.П., Ерзутова М.В., Орлов А.В., Рыбалкина М.Г., Сафонова Т.И., Сергиенко Д.Ф., Шуляк И.П., Кондратьева Е.И. Нежелательные реакции при длительном применении двух таргетных препаратов у пациентов детского возраста с муковисцидозом в Российской Федерации. Пульмонология. 2025;35(2):202-212. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-202-212
For citation:
Voronkova A.Yu., Zhekaite E.K., Fatkhullina I.R., Golubtsova O.I., Enina E.A., Karimova I.P., Erzutova M.V., Orlov A.V., Rybalkina M.G., Safonova T.I., Sergienko D.F., Shulyak I.P., Kondratyeva E.I. Adverse drug reactions during long-term use of two targeted drugs in pediatric patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. PULMONOLOGIYA. 2025;35(2):202-212. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-202-212
Просмотров:
210
Послать статью по эл. почте 