Комплексное исследование редкого патогенного варианта гена CFTR G1047S у двух сибсов
https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240
Аннотация
Бόльшая часть известных патогенных вариантов гена CFTR являются редкими. Изучение этих вариантов позволяет получить новые знания о патогенезе муковисцидоза (МВ), оценить вариативность его проявлений среди пациентов, оптимизировать терапевтические подходы.
Целью исследования являлось комплексное изучение редкого варианта гена CFTR G1047S (c.3139G>A, p.(Gly1047Ser)) у 2 сибсов, включая описание клинической картины, функциональную оценку CFTR-канала ex vivo методом определения разницы кишечных потенциалов и влияния CFTR-модуляторов in vitro при помощи форсколинового теста на модели кишечных органоидов (КО).
Материалы и методы. Приведены клинические данные историй болезни 2 сибсов. Методом определения разницы кишечных потенциалов исследованы мембранные каналы кишечного эпителия, по данным форсколинового теста на культурах КО пациентов оценена чувствительность G1047S варианта гена CFTR к действию ивакафтора, лумакафтора, тезакафтора и элексакафтора.
Результаты. Миссенс-вариант G1047S является патогенным, но «мягким», поскольку сопровождается наличием остаточной функциональной активности CFTR-канала. Результаты функциональных тестов соотносятся с клинической картиной: у сибсов наблюдается сохранная функция поджелудочной железы, отсутствует нутритивная недостаточность, течение заболевания нетяжелое. При варианте G1047S может быть рекомендована терапия препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор поскольку на модели КО наблюдается восстановление функциональной активности CFTR.
Заключение. Вариант G1047S является «мягким» и при этом менее чувствительным к известным комбинированным таргетным препаратам по сравнению с F508del/F508del.
Ключевые слова
Об авторах
Д. О. МокроусоваРоссия
Диана Олеговна Мокроусова, младший научный сотрудник
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
А. С. Ефремова
Россия
Анна Сергеевна Ефремова, к. б. н., ведущий научный сотрудник
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Ю. Л. Мельяновская
Россия
Юлия Леонидовна Мельяновская, к. м. н., старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник, врач-пульмонолог
лаборатория муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; отделение респираторной медицины
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел: (926) 273-76-34
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
А. Ю. Воронкова
Россия
Анна Юрьевна Воронкова, к. м. н., ведущий научный сотрудник
научно-клинический отдел муковисцидоза
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
С. А. Красовский
Россия
Станислав Александрович Красовский, к. м. н., старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник, врач-пульмонолог
лаборатория муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; отделение респираторной медицины
115478; ул. Москворечье, 1; 115682; Ореховый бульвар, 28; 115446; Коломенский проезд, 4; Москва
тел: (926) 273-76-34
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
М. Г. Краснова
Россия
Мария Геннадьевна Краснова, аспирант, младший научный сотрудник
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Н. В. Рассомахина
Россия
Наталья Вадимовна Рассомахина, младший научный сотрудник
Институт биохимии имени А.Н. Баха; лаборатория молекулярного имиджинга
119071; Ленинский проспект, 33, стр. 2; Москва
тел.: (495) 660-34-30
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Т. Б. Бухарова
Россия
Татьяна Борисовна Бухарова, к. б. н., ведущий научный сотрудник
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
О. В. Махнач
Россия
Олег Владимирович Махнач, к. х. н., старший научный сотрудник
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Д. В. Гольдштейн
Россия
Дмитрий Вадимович Гольдштейн, д. б. н., профессор, заведующий лабораторией
лаборатория генетики стволовых клеток
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Е. И. Кондратьева
Россия
Елена Ивановна Кондратьева, д. м. н., профессор, руководитель отдела, заведующая кафедрой
научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы
115478; ул. Москворечье, 1; Москва
тел.: (495) 324-20-24
Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021
Конфликт интересов:
Конфликт интересов авторами не заявлен
Список литературы
1. Fajac I., Burgel P.R., Martin C. New drugs, new challenges in cystic fibrosis care. Eur. Respir. Rev. 2024; 33 (173): 240045. DOI: 10.1183/16000617.0045-2024.
2. Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю. и др. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2022 год. М.: Медпрактика-М; 2024.
3. Vonk A., van Mourik P., Ramalho A. et al. Protocol for application, standardization and validation of the forskolin-induced swelling assay in cystic fibrosis human colon organoids. STAR Protoc. 2020; 1 (1): 100019. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100019.
4. Ефремова А.С., Бухарова Т.Б., Каширская Н.Ю., Гольдштейн Д.В. Применение кишечных органоидов для персонализированной диагностики и терапии муковисцидоза. Медицинская генетика. 2018; 17 (9): 3–12. Доступно на: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/579
5. Lefferts J.W., Bierlaagh M.C., Kroes S. et al. CFTR function restoration upon Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor treatment in patient-derived intestinal organoids with rare CFTR genotypes. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (19):14539. DOI: 10.3390/ijms241914539.
6. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_2
7. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088.
8. Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Clinical and genetic characterization of patients with cystic fibrosis and functional assessment of the chloride channel with the pathogenic variant c.831G>A (p.Trp277*), described for the first time. Gene. 2020; 761: 145023. DOI: 10.1016/j.gene.2020.145023.
9. Мельяновская Ю.Л., Кондратьева Е.И., Куцев С.И. Определение референтных значений для метода определения разности кишечных потенциалов в Российской Федерации. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020; 15 (2): 162–166. DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039.
10. Dekkers J.F., Wiegerinck C.L., de Jonge H.R. et al. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat. Med. 2013; 19 (7): 939–945. DOI: 10.1038/nm.3201.
11. Boj S.F., Vonk A.M., Statia M. et al. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. J. Vis. Exp. 2017; (120): 55159. DOI: 10.3791/55159.
12. Кондратьева Е.И., Мельяновская Ю.Л., Eфремова А.С. и др. Опыт применения методов оценки функциональности анионного канала CFTR у пациентов с установленным и предполагаемым диагнозом муковисцидоза. Сибирское медицинское обозрение. 2019; (2): 60–69. DOI: 10.20333/2500136-2019-2-60-69.
13. Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Петрова Н.В. и др. Клинико-генетическая характеристика редких патогенных вариантов в гене CFTR у российских больных муковисцидозом. Пульмонология. 2021; 31 (2): 148–158. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-148-158.
14. de Poel E., Spelier S., Hagemeijer M.C. et al. FDA-approved drug screening in patient-derived organoids demonstrates potential of drug repurposing for rare cystic fibrosis genotypes. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (3): 548–559. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.03.004.
15. Venkatachalam K. Regulation of aging and Longevity by Ion channels and transporters. Cells. 2022; 11 (7): 1180. DOI: 10.3390/cells11071180.
16. Fiedorczuk K., Chen J. Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell. 2022; 185 (1): 158–168.e11. DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.009.
17. Fiedorczuk K., Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of F508del CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022; 378 (6613): 284–290. DOI: 10.1126/science.ade2216.
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Мокроусова Д.О., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л., Воронкова А.Ю., Красовский С.А., Краснова М.Г., Рассомахина Н.В., Бухарова Т.Б., Махнач О.В., Гольдштейн Д.В., Кондратьева Е.И. Комплексное исследование редкого патогенного варианта гена CFTR G1047S у двух сибсов. Пульмонология. 2025;35(2):230-240. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240
For citation:
Mokrousova D.O., Efremova A.S., Melyanovskaya Yu.L., Voronkova A.Yu., Krasovskiy S.A., Krasnova M.G., Rassomahina N.V., Bukharova T.B., Makhnach O.V., Goldshtein D.V., Kondratyeva E.I. A comprehensive study of a rare pathogenic CFTR gene variant G1047S in two siblings. PULMONOLOGIYA. 2025;35(2):230-240. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240