Preview

Пульмонология

Расширенный поиск

Комплексное исследование редкого патогенного варианта гена CFTR G1047S у двух сибсов

https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240

Аннотация

   Бόльшая часть известных патогенных вариантов гена CFTR являются редкими. Изучение этих вариантов позволяет получить новые знания о патогенезе муковисцидоза (МВ), оценить вариативность его проявлений среди пациентов, оптимизировать терапевтические подходы.

   Целью исследования являлось комплексное изучение редкого варианта гена CFTR G1047S (c.3139G>A, p.(Gly1047Ser)) у 2 сибсов, включая описание клинической картины, функциональную оценку CFTR-канала ex vivo методом определения разницы кишечных потенциалов и влияния CFTR-модуляторов in vitro при помощи форсколинового теста на модели кишечных органоидов (КО).

   Материалы и методы. Приведены клинические данные историй болезни 2 сибсов. Методом определения разницы кишечных потенциалов исследованы мембранные каналы кишечного эпителия, по данным форсколинового теста на культурах КО пациентов оценена чувствительность G1047S варианта гена CFTR к действию ивакафтора, лумакафтора, тезакафтора и элексакафтора.

   Результаты. Миссенс-вариант G1047S является патогенным, но «мягким», поскольку сопровождается наличием остаточной функциональной активности CFTR-канала. Результаты функциональных тестов соотносятся с клинической картиной: у сибсов наблюдается сохранная функция поджелудочной железы, отсутствует нутритивная недостаточность, течение заболевания нетяжелое. При варианте G1047S может быть рекомендована терапия препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор поскольку на модели КО наблюдается восстановление функциональной активности CFTR.

   Заключение. Вариант G1047S является «мягким» и при этом менее чувствительным к известным комбинированным таргетным препаратам по сравнению с F508del/F508del.

Об авторах

Д. О. Мокроусова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Диана Олеговна Мокроусова, младший научный сотрудник

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



А. С. Ефремова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Анна Сергеевна Ефремова, к. б. н., ведущий научный сотрудник

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Ю. Л. Мельяновская
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Юлия Леонидовна Мельяновская, к. м. н., старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник, врач-пульмонолог

лаборатория муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; отделение респираторной медицины

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел: (926) 273-76-34


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



А. Ю. Воронкова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Анна Юрьевна Воронкова, к. м. н., ведущий научный сотрудник

научно-клинический отдел муковисцидоза

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24

Scopus Author ID: 57189352251; Web of Science Researcher ID: M-7191-2014


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



С. А. Красовский
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России;
Россия

Станислав Александрович Красовский, к. м. н., старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник,  врач-пульмонолог

лаборатория муковисцидоза; научно-клинический отдел муковисцидоза; отделение респираторной медицины

115478; ул. Москворечье, 1; 115682; Ореховый бульвар, 28; 115446; Коломенский проезд, 4; Москва

тел: (926) 273-76-34


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



М. Г. Краснова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Мария Геннадьевна Краснова, аспирант, младший научный сотрудник

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Н. В. Рассомахина
Институт биохимии имени А.Н.Баха Федерального государственного учреждения «Федеральный исследовательский центр “Фундаментальные основы биотехнологии”» Российской академии наук
Россия

Наталья Вадимовна Рассомахина, младший научный сотрудник

Институт биохимии имени А.Н. Баха; лаборатория молекулярного имиджинга

119071; Ленинский проспект, 33, стр. 2; Москва

тел.: (495) 660-34-30


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Т. Б. Бухарова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Татьяна Борисовна Бухарова, к. б. н., ведущий научный сотрудник

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



О. В. Махнач
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Олег Владимирович Махнач, к. х. н., старший научный сотрудник

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Д. В. Гольдштейн
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Дмитрий Вадимович Гольдштейн, д. б. н., профессор, заведующий лабораторией

лаборатория генетики стволовых клеток

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Е. И. Кондратьева
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П.Бочкова» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
Россия

Елена Ивановна Кондратьева, д. м. н., профессор, руководитель отдела, заведующая кафедрой

научно-клинический отдел муковисцидоза; Институт высшего и дополнительного профессионального образования; кафедра генетики болезней дыхательной системы

115478; ул. Москворечье, 1; Москва

тел.: (495) 324-20-24

Scopus ID: 35196167800; Web of Science Researcher ID: АВВ-9783-2021


Конфликт интересов:

Конфликт интересов авторами не заявлен



Список литературы

1. Fajac I., Burgel P.R., Martin C. New drugs, new challenges in cystic fibrosis care. Eur. Respir. Rev. 2024; 33 (173): 240045. DOI: 10.1183/16000617.0045-2024.

2. Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю. и др. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2022 год. М.: Медпрактика-М; 2024.

3. Vonk A., van Mourik P., Ramalho A. et al. Protocol for application, standardization and validation of the forskolin-induced swelling assay in cystic fibrosis human colon organoids. STAR Protoc. 2020; 1 (1): 100019. DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100019.

4. Ефремова А.С., Бухарова Т.Б., Каширская Н.Ю., Гольдштейн Д.В. Применение кишечных органоидов для персонализированной диагностики и терапии муковисцидоза. Медицинская генетика. 2018; 17 (9): 3–12. Доступно на: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/579

5. Lefferts J.W., Bierlaagh M.C., Kroes S. et al. CFTR function restoration upon Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor treatment in patient-derived intestinal organoids with rare CFTR genotypes. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (19):14539. DOI: 10.3390/ijms241914539.

6. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Кистозный фиброз (муковисцидоз). 2021. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/372_2

7. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599. DOI: 10.1136/thx.2009.125088.

8. Kondratyeva E., Efremova A., Melyanovskaya Y. et al. Clinical and genetic characterization of patients with cystic fibrosis and functional assessment of the chloride channel with the pathogenic variant c.831G>A (p.Trp277*), described for the first time. Gene. 2020; 761: 145023. DOI: 10.1016/j.gene.2020.145023.

9. Мельяновская Ю.Л., Кондратьева Е.И., Куцев С.И. Определение референтных значений для метода определения разности кишечных потенциалов в Российской Федерации. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020; 15 (2): 162–166. DOI: 10.14300/mnnc.2020.15039.

10. Dekkers J.F., Wiegerinck C.L., de Jonge H.R. et al. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat. Med. 2013; 19 (7): 939–945. DOI: 10.1038/nm.3201.

11. Boj S.F., Vonk A.M., Statia M. et al. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. J. Vis. Exp. 2017; (120): 55159. DOI: 10.3791/55159.

12. Кондратьева Е.И., Мельяновская Ю.Л., Eфремова А.С. и др. Опыт применения методов оценки функциональности анионного канала CFTR у пациентов с установленным и предполагаемым диагнозом муковисцидоза. Сибирское медицинское обозрение. 2019; (2): 60–69. DOI: 10.20333/2500136-2019-2-60-69.

13. Воронкова А.Ю., Мельяновская Ю.Л., Петрова Н.В. и др. Клинико-генетическая характеристика редких патогенных вариантов в гене CFTR у российских больных муковисцидозом. Пульмонология. 2021; 31 (2): 148–158. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-148-158.

14. de Poel E., Spelier S., Hagemeijer M.C. et al. FDA-approved drug screening in patient-derived organoids demonstrates potential of drug repurposing for rare cystic fibrosis genotypes. J. Cyst. Fibros. 2023; 22 (3): 548–559. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.03.004.

15. Venkatachalam K. Regulation of aging and Longevity by Ion channels and transporters. Cells. 2022; 11 (7): 1180. DOI: 10.3390/cells11071180.

16. Fiedorczuk K., Chen J. Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell. 2022; 185 (1): 158–168.e11. DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.009.

17. Fiedorczuk K., Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of F508del CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022; 378 (6613): 284–290. DOI: 10.1126/science.ade2216.


Дополнительные файлы

Рецензия

Для цитирования:


Мокроусова Д.О., Ефремова А.С., Мельяновская Ю.Л., Воронкова А.Ю., Красовский С.А., Краснова М.Г., Рассомахина Н.В., Бухарова Т.Б., Махнач О.В., Гольдштейн Д.В., Кондратьева Е.И. Комплексное исследование редкого патогенного варианта гена CFTR G1047S у двух сибсов. Пульмонология. 2025;35(2):230-240. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240

For citation:


Mokrousova D.O., Efremova A.S., Melyanovskaya Yu.L., Voronkova A.Yu., Krasovskiy S.A., Krasnova M.G., Rassomahina N.V., Bukharova T.B., Makhnach O.V., Goldshtein D.V., Kondratyeva E.I. A comprehensive study of a rare pathogenic CFTR gene variant G1047S in two siblings. PULMONOLOGIYA. 2025;35(2):230-240. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2025-35-2-230-240

Просмотров: 183


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International.


ISSN 0869-0189 (Print)
ISSN 2541-9617 (Online)