Перспективы адъювантной терапии внебольничной пневмонии системными глюкокортикостероидами: от эксперимента к клинической практике

В ряде случаев у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией (ТВП), несмотря на своевременную и адекватную антибактериальную терапию, возникают смертельные осложнения в виде острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и / или септического шока (СШ), обусловленные, как предполагается, чрезмерным неконтролируемым системным воспалительным ответом и неадекватной реакцией надпочечников на инфекцию из-за кортикостероидной (КС) недостаточности, связанной с критическим состоянием. Поэтому при дополнительном применении системных глюкокортикостероидов (сГКС) может существенно улучшиться выживаемость пациентов, переносящих ТВП.

Целью работы явилась демонстрация наиболее актуальных доклинических и клинических исследований и метаанализов, по данным которых оценивается эффективность и безопасность применения системных ГКС при ВП.

Результаты. Продемонстрировано, что наиболее оптимальной в отношении риска / пользы схемой применения сГКС является ранняя (в первые 3 суток) низкодозовая (доза, эквивалентная 6 мг в сутки дексаметазона) терапия коротким курсом (5–7 дней) с одномоментной отменой препаратов. Применяется такая схема с наилучшим эффектом у пациентов с ТВП, нуждающихся в искусственной вентиляции легких (инвазивной или неинвазивной) при создании положительного давления в конце выдоха ≥ 5 см вод. ст. или высокопоточной кислородотерапии (вдыхаемая фракция кислорода (FiO₂) ≥ 50 %; соотношение парциального давления кислорода в артериальной крови (РаO₂) и FiO₂ < 300) и / или вазопрессорной поддержке.

Заключение. Согласно федеральным клиническим рекомендациям, в настоящее время не следует рутинно применять КС у взрослых пациентов с ВП, за исключением лиц с рефрактерным СШ, однако по результатам описательного обзора продемонстрированы доказательства эффективности использования дополнительной терапии КС у взрослых пациентов при ТВП, особенно осложненной СШ, ОРДС, наличии сопутствующей патологии в виде бронхиальной астмы и / или хронической обструктивной болезни легких при условии отсутствия легочных нагноений, тяжелой гриппозной и микотической инфекции, что, несомненно, является веским аргументом в пользу пересмотра существующих отечественных клинических рекомендаций в части, касающейся применения сГКС. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить подгруппы пациентов, которые могут получить дополнительную пользу или, наоборот, потенциальный вред от терапии КС. Кроме того, требуется определить оптимальную схему применения КС с уточнением конкретных препаратов, их дозы, путей введения, кратности и продолжительности терапии, а также методики отмены.

1. Cillóniz C., Cardozo C., García-Vidal C. Epidemiology, pathophysiology, and microbiology of community-acquired pneumonia. Ann. Res. Hosp. 2018; (2): 1. https://doi.org/10.21037/arh.2017.12.03.

2. Авдеев С.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З. и др. Тяжелая внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов России. Анестезиология и реаниматология. 2022; (1): 6-35. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220116.

3. Минаков А.А., Вахлевский В.В., Волошин Н.И. и др. Новый взгляд на этиологию и иммунологические аспекты пневмонии. Медицинский совет. 2023; 17 (4): 141-153. https://doi.org/10.21518/ms2023-056..

4. Ruiz-Spinelli A., Waterer G., Rello J. Severe community-acquired pneumonia in the post COVID-19 era. Curr. Opin Crit. Care. 2023; 29 (5): 400-406. https://doi.org/10.1097/MCC.0000000000001083.

5. Battaglini D., Fazzini B., Silva P.L. et. al. Challenges in ARDS definition, management, and identification of effective personalized therapies. Clin. Med. 2023; 12 (4): 1381. https://doi.org/10.3390/jcm12041381.

6. Buttgereit F., da Silva J.A., Boers M. et. al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (8): 718-722. https://doi.org/10.1136/ard.61.8.718.

7. Pastores S.M., Annane D., Rochwerg B. et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically Ill patients (Part II): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit. Care Med. 2018; 46 (1): 146-148. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002737.

8. Czock D., Keller F., Rasche F.M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin. Pharmacokinet. 2005. 44 (1): 61-98. https://doi.org/10.2165/00003088-200544010-00003.

9. Williams D.M. Clinical pharmacology of corticosteroids. Respir. Care. 2018; 63 (6): 655-670. https://doi.org/10.4187/respcare.06314.

10. Yang J.W., Mao B., Tao R.J. Corticosteroids alleviate lipopolysaccharide-induced inflammation and lung injury via inhibiting NLRP3-inflammasome activation. J. Cell. Mol. Med. 2020; 24 (21): 12716-12725. https://doi.org/10.1111/jcmm.15849.

11. Tu G.W., Shi Y., Zheng Y.J. et al. Glucocorticoid attenuates acute lung injury through induction of type 2 macrophage. J. Transl. Med. 2017; 15 (1): 181. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1284-7.

12. Волошин Н.И., Пугач В.А., Салухов В.В. и др. Экспериментальное исследование эффективности дексаметазона на модели липополисахарид-индуцированного острого повреждения легких у крыс. Бюллетень сибирской медицины. 2023; 22 (4): 22-30. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-22-30.

13. Venkatesh B., Finfer S., Cohen J. et al. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N. Engl. J. Med. 2018; 378 (9): 797-808. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705835.

14. Kamath S., Hammad Altaq H., Abdo T. Management of sepsis and septic shock: what have we learned in the last two decades? Microorganisms. 2023; 11 (9): 2231. https://doi.org/10.3390/microorganisms11092231.

15. Lewis S.R., Pritchard M.W., Thomas C.M. et al. Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 7 (7): CD004477. https://doi.org/10.1002/14651858.cd004477.pub3.

16. Lin P., Zhao Y., Li X. et al. Decreased mortality in acute respiratory distress syndrome patients treated with corticosteroids: an updated meta-analysis of randomized clinical trials with trial sequential analysis. Crit. Care. 2021; 25 (1): 122. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03546-0.

17. Yoshihro S., Taito S., Yatabe T. The influence of steroid type on outcomes in patients with acute respiratory distress syndrome. J. Intensive Care. 2023; 11 (1): 32. https://doi.org/10.1186/s40560-023-00681-4.

18. He Q., Wang C., Wang Y. et al. Efficacy and safety of glucocorticoids use in patients with COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. BMC Infect. Dis. 2023; 23 (1): 896. https://doi.org/10.1186/s12879-023-08874-w.

19. Saleem N., Kulkarni A., Snow T.A.C. Effect of corticosteroids on mortality and clinical cure in community-acquired pneumonia: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized control trials. Chest. 2023; 163 (3): 484-497. https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.08.2229.

20. Tang Q., Chen Q., Li Y., Wang Z. Association between glucocorticoids and mortality in patients with severe pneumonia: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. Comput. Math. Methods Med. 2022; 2022: 1191205. https://doi.org/10.1155/2022/1191205.

21. Chen S., Hu C. Effect of corticosteroids on mortality in patients with community-acquired pneumonia. Crit. Care. 2023; 27 (1): 358. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04645-w.

22. Wu J.Y., Tsai Y.W., Hsu W.H. et al. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids in the treatment of severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Care. 2023; 27 (1): 274. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04561-z.

23. Bradley J., Khurana S., Cavallazzi R. Adjunctive immunomodulation in severe community-acquired pneumonia. J. Bras. Pneumol. 2023; 49 (4): e20230248. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20230248.

24. Martin-Loeches I., Nagavci B., Torres A. Final approval for corticosteroids in severe CAP? For sure, in septic shock. Crit. Care. 2023; 27 (1): 342. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04613-4.

25. Amratia D.A., Viola H., Ioachimescu O.C. Glucocorticoid therapy in respiratory illness: bench to bedside. J. Investig Med. 2022; 70 (8): 1662-1680. https://doi.org/10.1136/jim-2021-002161.

26. Vornicu O., Perriens E., Blackman S. et. al. Mortality reduction in severe community-acquired pneumonia: key findings from a large randomized controlled trial and their clinical implications. Ann. Transl. Med 2023; 11 (11): 395. https://doi.org/10.21037/atm-23-1719.

27. Abdallah M.S., Madi A.F., Rana M.A. The best use of systemic corticosteroids in the intensive care units, review. J. Steroids Horm Sci. 2015; 6 (1): 1000149. https://doi.org/10.4172/2157-7536.1000149.

28. Mager D.E., Lin S.X., Blum R.A. et al. Dose equivalency evaluation of major corticosteroids: pharmacokinetics and cell trafficking and cortisol dynamics. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43 (11): 1216-1227. https://doi.org/10.1177/0091270003258651.

29. Танин И.Ю., Иванова Л.А., Король И.В. и др. Принципы назначения глюкокортикостероидов у пациентов с CОVID-19. Вестник современной клинической медицины. 2022; 15 (2): 103-109. https://doi.org/10.20969/VSKM.2022.15(2).103-109..

30. RECOVERY Collaborative Group, Horby P. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID‐19. N. Engl. J. Med. 2021; 384: 693-704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.

31. Rygаrd S.L., Butler E., Granholm A. et al. Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2018; 44 (7): 1003-1016. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5197-6.

32. Salton F., Confalonieri P., Meduri G.U.et al. Theory and practice of glucocorticoids in COVID-19: getting to the heart of the matter-A critical review and viewpoints. Pharmceuticals (Basel). 2023; 16 (7): 924. https://doi.org/10.3390/ph16070924.

33. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. 1936. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1998; 10 (2):230 231. https://doi.org/10.1038/138032a.

34. Russell G., Lightman S. The human stress response. Nat. Rev. Endocrinol. 2019; 15 (9): 525-534. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0228-0.

35. Marik P.E., Pastores S.M., Annane D. et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit. Care Med. 2008; 36 (6): 1937-1949. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31817603ba.

36. Annane D., Pastores S.M., Arlt W. et al. Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI): a narrative review from a multispecialty task force of the Society of Critical Care Medicine (SCCM) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Intensive Care Med. 2017; 43 (12): 1781-1792. https://doi.org/10.1007/s00134-017-4914-x.

37. Meduri G.U., Chrousos G.P. General adaptation in critical illness: glucocorticoid receptor-alpha master regulator of homeostatic corrections. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. 11: 161. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00161.

38. Harris L.K., Crannage A.J. Corticosteroids in community-acquired pneumonia: a review of current literature. J. Pharm. Technol. 2021; 37 (3): 152-160. https://doi.org/10.1177/8755122521995587.

39. Mueller C., Blum C.A., Trummler M. et.al. Association of adrenal function and disease severity in community-acquired pneumonia. PLoS One. 2014; 9 (6): e99518. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099518.

40. Beishuizen A., Thijs L.G., Vermes I. Decreased levels of dehydroepiandrosterone sulphate in severe critical illness: a sign of exhausted adrenal reserve? Crit. Care. 2002; 6 (5): 434-438. https://doi.org/10.1186/cc1530.

41. Draghici S., Nguyen T.M., Sonna L.A. et al. COVID-19: Disease pathways and gene expression changes predict methylprednisolone can improve outcome in severe cases. Bioinformatics. 2021; 37 (17): 2691-2698. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab163.

42. Харитонов М.А., Рудаков Ю.В., Салухов В.В., Волошин Н.И. Роль сурфактанта в патогенезе бронхолегочной патологии. Медицинский Совет. 2023; (20): 52. https://doi.org/10.21518/ms2023-340.

43. Young A., Marsh S. Steroid use in critical care. BJA Educ. 2018; 18 (5): 129-134. https://doi.org/10.1016/j.bjae.2018.01.005.

44. Lansbury L., Rodrigo C., Leonardi-Bee J. et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; 2 (2): Cd010406. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010406.

45. Torres A., Sibila O., Ferrer M. et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA. 2015; 313 (7): 677-686. https://doi.org/10.1001/jama.2015.88.

46. Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Eur. Respir J. 2023; 61 (4): 2200735. https://doi.org/10.1183/13993003.00735-2022.

47. Evans L., Rhodes A., Alhazzani W. et al Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021; 47 (11): 1181-1247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y.

48. Chaudhuri D., Nei A.M., Rochwerg B. et al. 2024 focused update: guidelines on use of corticosteroids in sepsis, acute respiratory distress syndrome, and community-acquired pneumonia. Crit. Care Med. 2024; 52 (5): e219-233. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000006172.

49. Cilloniz C., Ferrer M., Liapikou A. et.al. Acute respiratory distress syndrome in mechanically ventilated patients with community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 2018; 51 (3): 1702215. https://doi.org/10.1183/13993003.02215-2017.

50. Салухов В.В., Волошин Н.И., Шперлинг М.И. Эффективность применения различных схем системной противовоспалительной терапии глюкокортикоидами при развитии острого ЛПС-индуцированного повреждения легких в эксперименте. Известия Российской Военно-медицинской академии. 2022; 41 (2): 111-116. https://doi.org/10.17816/rmmar104619.

51. Hong S., Jian C., Wang H. Effects of different doses of methylprednisolone therapy on acute respiratory distress syndrome: results from animal and clinical studies. BMC Pulm. Med. 2022; 22 (1): 348. https://doi.org/10.1186/s12890-022-02148-y.

52. Chaudhuri D., Sasaki K., Karkar A. et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021; 47 (5): 521-537. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06394-2

53. Tasaka S., Ohshimo S., Takeuchi M. et al. ARDS clinical practice guideline 2021. J. Intensive Care. 2022; 10 (1): 32. https://doi.org/10.1186/s40560-022-00615-6.

54. Meduri G.U., Annane D., Confalonieri M. et. al. Pharmacological principles guiding prolonged glucocorticoid treatment in ARDS. Intensive Care Med. 2020; 46 (12): 2284-2296. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06289-8.

55. Vandewalle J., Libert C. Glucocorticoids in sepsis: to be or not to be. Front. Immunol. 2020; 11: 1318. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01318.

56. Villar J., Ferrando C., Martínez D. et al Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2020; 8: 267-276. https://doi.org/10.1016/s2213-2600(19)30417-5.

57. Meduri G.U., Headley A.S., Golden E. et al: Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280 (2): 159-165. https://doi.org/10.1001/jama.280.2.159.

58. Meduri G.U., Golden E., Freire A.X. et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: Results of a randomized controlled trial. Chest. 2007; 131 (4): 954-959. https://doi.org/10.1378/chest.06-2100.

59. Meduri G.U., Shih M.C., Bridges L. et al. Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2022; 48 (8): 1009-1023. https://doi.org/10.1007/s00134-022-06684-3.

60. Dequin P.F., Meziani F., Quenot J.P. et al. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 2023; 388 (21): 1931-1941. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2215145.

61. Wu J.Y., Tsai Y.W., Hsu W.H. et al. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids in the treatment of severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Care. 2023; 27 (1): 274. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04561-z.

62. Metlay J.P., Waterer G.W. Time to treat severe community-acquired pneumonia with steroids? N. Engl. J. Med. 2023; 388 (21): 2001-2002. https://doi.org/10.1056/NEJMe2302544.

63. Bradley J., Khurana S., Cavallazzi R. Adjunctive immunomodulation in severe community-acquired pneumonia. J. Bras. Pneumol. 2023; 49 (4): e20230248. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20230248.

64. Pitre T., Abdali D., Chaudhuri D. et al. Corticosteroids in community-acquired bacterial pneumonia: a systematic review, pairwise and dose-response meta-analysis. J. Gen. Intern. Med. 2023; 38 (11): 2593-2606. https://doi.org/10.1007/s11606-023-08203-6.

65. Gu X., Yang P., Yu L.et al. Glucocorticoids can reduce mortality in patients with severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Research Square. (Version 1). [Preprint. Posted: 2023, Nov. 10]. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3576792/v1.