Исследование эффективности и безопасности высоких доз ингаляционного оксида азота у пациентов с внебольничной пневмонией: пилотное исследование

Впервые показана эффективность и безопасность применения высоких доз ингаляционного оксида азота (iNO) у пациентов с внебольничной пневмонией (ВП).
Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности добавления iNO к стандартному лечению пациентов с ВП.
Материалы и методы. Проведено пилотное одноцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование, в котором приняли участие пациенты (n = 120), госпитализированные с диагнозом ВП. Рандомизация проводилась методом «слепых» конвертов. Пациентам основной группы (n = 60) в качестве дополнения к терапии, получаемой в рамках регламентированного стандарта оказания медицинской помощи в исследовательском центре, добавлен iNO через носовые канюли при помощи аппарата для терапии iNO «Тианокс» (АИТ-NO-Ol, ТУ 32.50.21-001-07623615-2017). Ингаляции проводились высокими (200 ppm) дозами NO в течение 15 мин 3 раза в сутки независимо от приема пищи. Пациенты группы сравнения (n = 60) получали исключительно терапию, рекомендуемую в рамках регламентированного в исследовательском центре стандарта оказания медицинской помощи. В ходе исследования проводилась оценка клинико-лабораторных показателей, осуществлялся мониторинг безопасности терапии.
Результаты. При сравнении показателей, исходно полученных у пациентов основной и контрольной групп, достоверные различия по демографическим, клиническим, лабораторным и инструментальным данным не выявлены. У пациентов, получающих в качестве дополнения к стандартной терапии iNO, отмечено более значимое улучшение клинических симптомов, начиная с 3-го дня наблюдения, лучшие показатели оксигенации – на 7-й день терапии. У пациентов основной группы на 5-й и 7-й дни терапии отмечалось более значимое снижение уровня С-реактивного белка, на 5-й день в группе лечения также наблюдалось более значимое снижение уровня лейкоцитов. Продолжительность госпитализации в основной группе была значимо меньше таковой в контрольной группе. Побочных эффектов на фоне ингаляций NO не зарегистрировано, отмечена хорошая переносимость терапии.
Заключение. Применение высоких доз NO, продемонстрировавшее хорошую переносимость и безопасность, оказывает положительный эффект на клинический статус, маркеры воспаления и сокращение продолжительности госпитализации.

1. Mónica F.Z., Bian K., Murad F. The endothelium-dependent nitric oxide-cGMP pathway. Adv. Pharmacol. 2016; 77: 1–27. DOI: 10.1016/bs.apha.2016.05.001.

2. Fujikura Y., Kudlackova P., Vokurka M. et al. The effect of nitric oxide on vaccinia virus-encoded ribonucleotide reductase. Nitric Oxide. 2009; 20 (2): 114–121. DOI: 10.1016 /j.niox.2008.09.002.

3. Granger D.L., Lehninger A.L. Sites of inhibition of mitochondrial electron transport in macrophage-injured neoplastic cells. J. Cell Biol. 1982; 95 (2, Pt 1): 527–535. DOI: 10.1083 /jcb.95.2.527.

4. Howlin R.P., Cathie K., Hall-Stoodley L. et al. Low-dose nitric oxide as targeted anti-biofilm adjunctive therapy to treat chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Mol. Ther. 2017; 25 (9): 2104–2116. DOI: 10.1016 /j.ymthe.2017.06.021.

5. Barraud N., Schleheck D., Klebensberger J. et al. Nitric oxide signaling in Pseudomonas aeruginosa biofilms mediates phosphodiesterase activity, decreased cyclic di-GMP levels, and enhanced dispersal. J. Bacteriol. 2009; 191 (23): 7333–7342. DOI: 10.1128 /JB.00975-09.

6. Keller T.T., Mairuhu A.T., de Kruif M.D. et al. Infections and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2003; 60 (1): 40–48. DOI: 10.1016/s0008-6363(03)00354-7.

7. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395 (10234): 1417–1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

8. Ahmed S., Zimba O., Gasparyan A.Y. Thrombosis in coronavirus disease 2019 (COVID-19) through the prism of Virchow’s triad. Clin. Rheumatol. 2020; 39 (9): 2529–2543. DOI: 10.1007/s10067-020-05275-1.

9. Goldbart A., Lavie M., Lubetzky R. et al. Inhaled nitric oxide for the treatment of acute bronchiolitis: a multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate dose response. Ann. Am. Thorac. Soc. 2023; 20 (2): 236–244. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202103-348OC.

10. Kono Y., Shibata H., Adachi K., Tanaka K. Lactate-dependent killing of Escherichia coli by nitrite plus hydrogen peroxide: a possible role of nitrogen dioxide. Arch. Biochem. Biophys. 1994; 311 (1): 153–159. DOI: 10.1006/abbi.1994.1220.

11. De Groote M.A., Granger D., Xu Y. et al. Genetic and redox determinants of nitric oxide cytotoxicity in a Salmonella typhimurium model. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1995; 92 (14): 6399–6403. DOI: 10.1073/pnas.92.14.6399.

12. Pimentel M.A.F., Redfern O.C., Gerry S. et al. A comparison of the ability of the National Early Warning Score and the National Early Warning Score 2 to identify patients at risk of in-hospital mortality: a multi-centre database study. Resuscitation. 2019; 134: 147–156. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2018.09.026.

13. Schmidt H.H., Pollock J.S., Nakane M. et al. Purification of a soluble isoform of guanylyl cyclase-activating-factor synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88 (2): 365–369. DOI: 10.1073/pnas.88.2.365.

14. Bath P.M., Coleman C.M., Gordon A.L. et al. Nitric oxide for the prevention and treatment of viral, bacterial, protozoal and fungal infections. F1000Res. 2021; 10: 536. DOI: 10.12688/f1000research.51270.2.

15. Kono Y., Shibata H., Adachi K., Tanaka K. Lactate-dependent killing of Escherichia coli by nitrite plus hydrogen peroxide: a possible role of nitrogen dioxide. Arch. Biochem. Biophys. 1994; 311 (1): 153–159. DOI: 10.1006/abbi.1994.1220.

16. Wink D.A., Kasprzak K.S., Maragos C.M. et al. DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science. 1991; 254 (5034): 1001–1003. DOI: 10.1126/science.1948068.

17. Fujikura Y., Kudlackova P., Vokurka M. et al. The effect of nitric oxide on vaccinia virus-encoded ribonucleotide reductase. Nitric Oxide. 2009; 20 (2): 114–121. DOI: 10.1016 /j.niox.2008.09.002.

18. Granger D.L., Lehninger A.L. Sites of inhibition of mitochondrial electron transport in macrophage-injured neoplastic cells. J. Cell Biol. 1982; 95 (2, Pt 1): 527–535. DOI: 10.1083 /jcb.95.2.527.

19. Saura M., Zaragoza C., McMillan A. et al. An antiviral mechanism of nitric oxide: inhibition of a viral protease. Immunity. 1999; 10 (1): 21–28. DOI: 10.1016/s1074-7613(00)80003-5.

20. Mokry R.L., Schumacher M.L., Hogg N., Terhune S.S. Nitric oxide circumvents virus-mediated metabolic regulation during human cytomegalovirus infection. mBio. 2020; 11 (6): e02630-20. DOI: 10.1128/mBio.02630-20.

21. O’Leary V., Solberg M. Effect of sodium nitrite inhibition on intracellular thiol groups and on the activity of certain glycolytic enzymes in Clostridium perfringens. Appl. Environ. Microbiol. 1976; 31 (2): 208–212. DOI: 10.1128/aem.31.2.208-212.1976.

22. Frawley E.R., Karlinsey J.E., Singhal A. et al. Nitric oxide disrupts zinc homeostasis in Salmonella enterica serovar typhimurium. mBio. 2018; 9 (4): e01040–18. DOI: 10.1128/mBio.01040-18.

23. Keyaerts E., Vijgen L., Chen L. et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N-acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. Int. J. Infect Dis. 2004; 8 (4): 223–226. DOI: 10.1016/j.ijid.2004.04.012.

24. Miller C.C., Hergott C.A., Rohan M. et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J. Cyst. Fibros. 2013; 12 (6): 817–820. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.01.008.

25. Bartley B.L., Gardner K.J., Spina S. et al. High-dose inhaled nitric oxide as adjunct therapy in cystic fibrosis targeting Burkholderia multivorans. Case Rep. Pediatr. 2020; 2020: 1536714. DOI: 10.1155/2020/1536714.

26. Howlin R.P., Cathie K., Hall-Stoodley L. et al. Low-dose nitric oxide as targeted anti-biofilm adjunctive therapy to treat chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Mol. Ther. 2017; 25 (9): 2104–2116. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.06.021.

27. Deppisch C., Herrmann G., Graepler-Mainka U. et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 2016; 44 (4): 513–520. DOI: 10.1007/s15010-016-0879-x.

28. Bentur L., Gur M., Ashkenazi M. et al. Pilot study to test inhaled nitric oxide in cystic fibrosis patients with refractory Mycobacterium abscessus lung infection. J. Cyst. Fibros. 2020; 19 (2): 225–231. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.05.002.

29. Efficacy and safety of Inhaled nitric oxide (NO) in cystic fibrosis (CF) patientshttps. ClinicalTrials.gov. 2021; NCT02498535. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02498535