Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме

Целью обзора явилось представление исторических данных об открытии водорода и краткое изложение его физических свойств, составляющих основу применения в воздухоплавании. Приводятся сведения о применении водорода как биологически нейтральной молекулы в медицине в качестве диагностического индикатора проникающих ран желудочно-кишечного тракта, определения локального кровотока методом водородного клиренса, использования водородного дыхательного теста для диагностики мальабсорбции и непереносимости углеводов, ахлоргидрии, диагностики синдрома избыточного бактериального роста, оценки биодеградации магний-содержащих имплантов, времени ороцекального транзита, при глубоководных погружениях. Анализируются причины резкого повышения интереса врачей к изучению биологической роли водорода после открытия группой японских ученых (2007) его антиоксидантных свойств. С целью повышения антиоксидантной защиты организма приводятся данные работ последних лет о способах повышения его концентрации в организме при введении экзогенного газа путем ингаляций, назначении насыщенных водородом воды (ВНВ) или физиологического раствора. Особое внимание уделено критическому анализу исследований по изучению кинетики водорода при разных путях его концентрации в крови и тканях, ингаляции и применении ВНВ. На основании анализа опубликованных работ дается обоснование наибольшей перспективности применения молекулярного водорода при окислительном стрессе в тканях кишечника, печени и легких, т. к. именно в этих тканях создается наивысшая его концентрация. Показано также, что при ферментации углеводов увеличивается продукция водорода микробиотой кишечника. С учетом появления на рынке большого количества генераторов молекулярного водорода суммируются данные о требованиях к их безопасности. Представления о применении молекулярного водорода с целью антиоксидантной защиты организма в кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии и других областях медицины базируются на современных взглядах на механизмы антиоксидантных, антиапоптических, цитопротективных и противовоспалительных эффектов водорода. Особое внимание уделяется анализу экспериментальных и клинических работ, посвященных применению водорода при острых и хронических поражениях легких, терапии острой и хронической инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019).

Заключение. На основании анализа литературы и ряда собственных данных сделан вывод о безопасности и перспективности клинического применения молекулярного водорода в широком диапазоне концентраций при многих заболеваниях, основу патогенеза которых составляет оксидативный стресс. Особо отмечена необходимость дополнительных исследований с целью уточнения режима, периодичности, длительности и концентраций применяемого водорода, персонифицированного подхода к сочетанию эндогенного (из микробиоты кишечника) и экзогенного водорода при различных заболеваниях.

1. Dixon B.J., Tang J., Zhang J.H. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significance. Med. Gas Res. 2013; 3 (1): 10. DOI: 10.1186/2045-9912-3-10.

2. Liu W., Sun X., Ohta S. Hydrogen Element and Hydrogen Gas. In: Sun X., Ohta S., Nakao A., eds. Hydrogen molecular biology and medicine. Luxembourg: Springer; 2015: 1–23. DOI: 10.1007/978-94-017-9691-01.

3. Cao D., Ye Z., Liu W. Absorption and release of hydrogen gas in body. In: Sun X., Ohta S., Nakao A., eds. Hydrogen molecular biology and medicine. Luxembourg: Springer; 2015: 25–34. DOI: 10.1007/978-94-017-9691-0_2.

4. Huang C.S., Kawamura T., Toyoda Y., Nakao A. Recent advances in hydrogen research as a therapeutic medical gas. Free Radic. Res. 2010; 44 (9): 971–982. DOI: 10.3109/10715762.2010.500328.

5. Kurokawa R., Hirano S., Ichikawa Y. et al. Preventing explosions of hydrogen gas inhalers. Med. Gas Res. 2019; 9 (3): 160–162. DOI: 10.4103/2045-9912.266996.

6. Ichikawa Y., Hirano S., Sato B. et al. Guidelines for the selection of hydrogen gas inhalers based on hydrogen explosion accidents. Med. Gas Res. 2023; 13 (2): 43–48. DOI: 10.4103/2045-9912.344972.

7. Case E.M., Haldane J.B. Human physiology under high pressure: I. Effects of nitrogen, carbon dioxide, and cold. J. Hyg. (Lond.). 1941; 41 (3): 225–249. DOI: 10.1017/s0022172400012432.

8. Bjurstedt H., Severin G. The prevention of decompression sickness and nitrogen narcosis by the use of hydrogen as a substitute for nitrogen, the Arne Zetterstrom method for deep-sea diving. Mil. Surg. 1948; 103 (2): 107–116. DOI: 10.1093/milmed/103.2.107.

9. Fontanari P., Badier M., Guillot C. et al., Changes in maximal performance of inspiratory and skeletal muscles during and after the 7.1-MPa Hydra 10 record human dive. Eur. J. Appl. Physiol. 2000; 81 (4): 325–328. DOI: 10.1007/s004210050050.

10. Senn N. Rectal insufflation of hydrogen gas an infallible test in the diagnosis of visceral injury of the gastro intestinal canal in penetrating wounds of the abdomen. Read in the Section on Surgery, at the Thirty-ninth Annual Meeting of the American Medical Association, May, 9, 1888, and illuistrated by three experiments on dogs. JAMA. 1888; X (25): 767–777. DOI: 10.1001/jama.1888.02400510003002.

11. Aukland K., Bower B.F., Berliner R.W. Measurement of local blood flow with hydrogen gas. Circ Res. 1964; 14: 164–187. DOI: 10.1161/01.res.14.2.164.

12. Young W. H2 clearance measurement of blood flow: a review of technique and polarographic principles. Stroke. 1980; 11 (5): 552–564. DOI: 10.1161/01.str.11.5.552.

13. Metzger H.P. The hydrogen gas clearance method for liver blood flow examination: inhalation or local application of hydrogen? Adv. Exp. Med. Biol. 1989; 248: 141–149. DOI: 10.1007/978-1-4684-5643-1_18.

14. Moskalenko Y.E., Dowling J.L., Liu D. et al. LCBF changes in rat somatosensory cortex during whisker stimulation monitored by dynamic H2 clearance. Int. J. Psychophysiol. 1996; 21 (1): 45–59. DOI: 10.1016/0167-8760(95)00042-9.

15. Klingenberg I. Measurement of blood flow in human myometrium by local hydrogen clearance. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1969; 48 (4): 470–478. DOI: 10.3109/00016346909156662.

16. Meyer J.S., Itoh Y., Okamoto S. et al. Circulatory and metabolic effects of glycerol infusion in patients with recent cerebral infarction. Circulation. 1975; 51 (4): 701–712. DOI: 10.1161/01.cir.51.4.701.

17. LeBaron T.W., Ohno K.; Hancock J.T. The On/off history of hydrogen in medicine: will the interest persist this time around? Oxygen. 2023; 3: 143–162. DOI: 10.3390/oxygen3010011.

18. Ruge E. Beiträge zur kenntniss der Darmgase. Chem. Zentrabl. 1862; 7: 347–351.

19. Ивашкин В.Т., Медведев О.С., Полуэктова Е.А. и др. Прямые и косвенные методы изучения микробиоты человека. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022; 32 (2): 19–34. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-2-19-34.

20. Медведев О.С. Роль водорода и метана микробиома человека и животных в обеспечении антиоксидантной защиты организма. Успехи современной биологии. 2022; 142 (4): 349–364. DOI: 10.31857/S004213242204007X.

21. Levitt M.D. Production and excretion of hydrogen gas in man. N. Engl. J. Med. 1969; 281 (3): 122–127. DOI: 10.1056/NEJM196907172810303.

22. Christl S.U., Murgatroyd P.R., Gibson G.R., Cummings J.H. Production, metabolism, and excretion of hydrogen in the large intestine. Gastroenterology. 1992; 102 (4, Pt 1): 1269–1277. DOI: 10.1016/0016-5085(92)90765-Q.

23. Simren M., Stotzer P.O. Use and abuse of hydrogen breath tests. Gut. 2006; 55 (3): 297–303. DOI: 10.1136/gut.2005.075127.

24. Shin W. Medical applications of breath hydrogen measurements. Anal. Bioanal. Chem. 2014; 406 (16): 3931–3939. DOI: 10.1007/s00216-013-7606-6.

25. Sack D.A., Stephensen C.B. Liberation of hydrogen from gastric acid following administration of oral magnesium. Dig. Dis. Sci. 1985; 30 (12): 1127–1133. DOI: 10.1007/BF01314045.

26. Humbert P., Lopez de Soria P., Fernandez-Banares F. et al. Magnesium hydrogen breath test using end expiratory sampling to assess achlorhydria in pernicious anaemia patients. Gut. 1994; 35 (9): 1205–1208. DOI: 10.1136/gut.35.9.1205.

27. Christ A.D.; Sarker S.; Bauerfeind P. et al. Assessment of gastric acid output by H2 breath test. Scand. J. Gastroenterol. 1994; 29 (11): 973–978. DOI: 10.3109/00365529409094872.

28. Witte F. The history of biodegradable magnesium implants: a review. Acta Biomater. 2010; 6 (5): 1680–1692. DOI: 10.1016/j.actbio.2010.02.028.

29. Nasr Azadani M., Zahedi A., Bowoto O.K., Oladapo B.I. A review of current challenges and prospects of magnesium and its alloy for bone implant applications. Prog. Biomater. 2022; 11 (1): 1–26. DOI: 10.1007/s40204-022-00182-x.

30. Li H., Ma H.Y., Hua W.L. et al. Trend of research on the medical use of molecular hydrogen: a bibliometric analysis. Med. Gas. Res. 2023; 13 (4): 212–218. DOI: 10.4103/2045-9912.344980.

31. Dole M., Wilson F.R., Fife W.P. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science. 1975; 190 (4210): 152–154. DOI: 10.1126/science.1166304.

32. Roberts B.J., Fife W.P., Corbett T.H., Schabel F.M. Response of five established solid transplantable mouse tumors and one mouse leukemia to hyperbaric hydrogen. Cancer Treat. Rep. 1978; 62 (7): 1077–1099.

33. Cummings J.H. Fermentation in the human large intestine: evidence and implications for health. Lancet. 1983; 1 (8335): 1206–1209. DOI: 10.1016/s0140-6736(83)92478-9.

34. Jones D. Gas therapy. Nature. 1996; 383: 676. DOI: 10.1038/383676a0.

35. Neale R.J. Dietary fibre and health: the role of hydrogen production. Med. Hypotheses. 1988; 27 (1): 85–87. DOI: 10.1016/0306-9877(88)90091-6.

36. Yanagihara T., Arai K., Miyamae K. et al. Electrolyzed hydrogen-saturated water for drinking use elicits an antioxidative effect: a feeding test with rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2005; 69 (10): 1985–1987. DOI: 10.1271/bbb.69.1985.

37. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat. Med. 2007; 13 (6): 688–694. DOI: 10.1038/nm1577.

38. Shi J., Duncan B., Kuang X. Hydrogen treatment: a novel option in liver diseases. Clin. Med. (Lond.). 2021; 21 (2): e223–227. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0370.

39. Kalantar-Zadeh K., Berean K.J., Burgell R.E. et al. Intestinal gases: influence on gut disorders and the role of dietary manipulations. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16 (12): 733–747. DOI: 10.1038/s41575-019-0193-z.

40. Yamamoto R., Homma K., Suzuki S. et al. Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: Real-time monitoring of tissue hydrogen concentration in rat. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 1255. DOI: 10.1038/s41598-018-38180-4.

41. Sano M., Ichihara G., Katsumata Y. et al. Pharmacokinetics of a single inhalation of hydrogen gas in pigs. PLoS One. 2020; 15 (6): e0234626. DOI: 10.1371/journal.pone.0234626.

42. Ono H., Nishijima Y., Adachi N. et al. A basic study on molecular hydrogen (H2) inhalation in acute cerebral ischemia patients for safety check with physiological parameters and measurement of blood H2 level. Med. Gas Research. 2012; 2 (1): 21. DOI: 10.1186/2045-9912-2-21.

43. Shimouchi A., Nose K., Mizukami T. et al. Molecular hydrogen consumption in the human body during the inhalation of hydrogen gas. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 789: 315–321. DOI: 10.1007/978-1-4614-7411-1_42.

44. Shimouchi A., Nose K., Shirai M., Kondo T. Estimation of molecular hydrogen consumption in the human whole body after the ingestion of hydrogen-rich water. Adv. Exp. Med. Biol. 2012; 737: 245–250. DOI: 10.1007/978-1-4614-1566-4_36.

45. Xu K. Hydrogen–oxygen inhalation for treatment of COVID-19: with commentary from zhong nanshan. New Jersey: World Scientific; 2020. DOI: 10.1142/11910.

46. Alwazeer D., Liu F.F., Wu X.Y., LeBaron T.W. Combating oxidative stress and inflammation in COVID-19 by molecular hydrogen therapy: mechanisms and perspectives. Oxid. Med. Cell Longev. 2021; 2021: 5513868. DOI: 10.1155/2021/5513868.

47. Shimouchi A., Nose K., Yamaguchi M. et al. Breath hydrogen produced by ingestion of commercial hydrogen water and milk. Biomark Insights. 2009; 4: 27–32. DOI: 10.4137/bmi.s2209.

48. Mikami T., Tano K., Lee H. et al. Drinking hydrogen water enhances endurance and relieves psychometric fatigue: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2019; 97 (9): 857–862. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0059.

49. Zheng W., Ji X., Zhang Q., Yao W. Intestinal microbiota ecological response to oral administrations of hydrogen-rich water and lactulose in female piglets fed a Fusarium Toxin-Contaminated Diet. Toxins (Basel). 2018; 10 (6): 246. DOI: 10.3390/toxins10060246.

50. MiZ Company Limited. MiZ Company Limited is a pioneer in research on medical hydrogen. Available at: https://e-miz.co.jp/english/technology.html [Accessed: August 23, 2023].

51. LeBaron T.W., Singh R.B., Fatima G. et al. The effects of 24-week, high-concentration hydrogen-rich water on body composition, blood lipid profiles and inflammation biomarkers in men and women with metabolic syndrome: a randomized controlled trial. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2020; 13: 889–896. DOI: 10.2147/DMSO.S240122.

52. Zhang L., Zhao P., Yue C. et al. Sustained release of bioactive hydrogen by Pd hydride nanoparticles overcomes Alzheimer's disease. Biomaterials. 2019; 197: 393–404. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.037.

53. Tao G., Liu F., Jin Z. et al. A strategy of local hydrogen capture and catalytic hydrogenation for enhanced therapy of chronic liver diseases. Theranostics. 2023; 13 (8): 2455–2470. DOI: 10.7150/thno.80494.

54. Ohsawa I., Nishimaki K., Yamagata K. et al. Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Biochem. Biophys. Res. 2008; 377 (4): 1195–1198. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.10.156.

55. Iketani M., Sekimoto K., Igarashi T. et al. Administration of hydrogen-rich water prevents vascular aging of the aorta in LDL receptor-deficient mice. Sci. Rep. 2018; 8 (1): 16822. DOI: 10.1038/s41598-018-35239-0.

56. Chi J., Li Z., Hong X. et al. Inhalation of hydrogen attenuates progression of chronic heart failure via suppression of oxidative stress and P53 related to apoptosis pathway in rats. Front. Physiol. 2018; 9: 1026. DOI: 10.3389/fphys.2018.01026.

57. Li L., Liu T., Liu L. et al. Effect of hydrogen-rich water on the Nrf2/ARE signaling pathway in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury. J. Bioenerg. Biomembr. 2019; 51 (6): 393–402. DOI: 10.1007/s10863-019-09814-7.

58. Barancik M., Kura B., LeBaron T.W. et al. Molecular and cellular mechanisms associated with effects of molecuar hydrogen in cardiovascular and central nervous systems. Antioxidants (Basel). 2020; 9 (12): 1281. DOI: 10.3390/antiox9121281.

59. Wang W.L., Ge T.Y., Chen X. et al. Advances in the protective mechanism of NO, H2S, and H2 in myocardial ischemic injury. Front. Cardiovasc. Med. 2020; 7: 588206. DOI: 10.3389/fcvm.2020.588206.

60. Slezak J., Kura B., LeBaron T.W. et al. Oxidative stress and pathways of molecular hydrogen effects in medicine. Curr. Pharm. Des. 2021; 27 (5): 610–625. DOI: 10.2174/1381612826666200821114016.

61. Javorac D., Stajer V., Ratgeber L. et al. Short-term H2 inhalation improves running performance and torso strength in healthy adults. Biol. Sport. 2019; 36 (4): 333–339. DOI: 10.5114/biolsport.2019.88756.

62. Guan W.J., Wei C.H., Chen A.L. et al. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial. J. Thorac. Dis. 2020; 12 (6): 3448–3452. DOI: 10.21037/jtd-2020-057.

63. Lin H.Y., Lai P.C., Chen W.L. A narrative review of hydrogen–oxygen mixture for medical purpose and the inhaler thereof. Med. Gas Res. 2020; 10 (4): 193–200. DOI: 10.4103/2045-9912.295226.

64. Tamura T., Suzuki M., Hayashida K. et al. Hydrogen gas inhalation alleviates oxidative stress in patients with post-cardiac arrest syndrome. J. Clin. Biochem. Nutr. 2020; 67 (2): 214–221. DOI: 10.3164/jcbn.19-101.

65. Hirano S.I., Ichikawa Y., Sato B. et al. Potential therapeutic applications of hydrogen in chronic inflammatory diseases: possible inhibiting role on mitochondrial stress. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (5): 2549. DOI: 10.3390/ijms22052549.

66. Sakai T., Sato B., Hara K. et al. Consumption of water containing over 3.5 mg of dissolved hydrogen could improve vascular endothelial function. Vasc. Health Risk Manag. 2014; 10: 591–597. DOI: 10.2147/VHRM.S68844.

67. Ishibashi T., Kawamoto K., Matsuno K. et al. Peripheral endothelial function can be improved by daily consumption of water containing over 7 ppm of dissolved hydrogen: a randomized controlled trial. PLoS One. 2020; 15 (5): 0233484. DOI: 10.1371/journal.pone.0233484.

68. Nakayama M., Itami N., Suzuki H. et al. Novel haemodialysis (HD) treatment employing molecular hydrogen (H2)-enriched dialysis solution improves prognosis of chronic dialysis patients: a prospective observational study. Sci. Rep. 2018; 8 (1): 254. DOI: 10.1038/s41598-017-18537-x.

69. Lu H., Chen W., Liu W. et al. Molecular hydrogen regulates PTEN-AKT-mTOR signaling via ROS to alleviate peritoneal dialysis-related peritoneal fibrosis. FASEB J. 2020; 34 (3): 4134–4146. DOI: 10.1096/fj.201901981R.

70. He B., Zhang Y., Kang B. et al. Protection of oral hydrogen water as an antioxidant on pulmonary hypertension. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (9): 5513–5521. DOI: 10.1007/s11033-0132653-9.

71. Kishimoto Y., Kato T., Ito M. et al. Hydrogen ameliorates pulmonary hypertension in rats by anti-inflammatory and antioxidant effects. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2015; 150 (3): 645–654. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2015.05.052.

72. Tao B.D., Liu L.D., Wang N. et al. Effects of hydrogen-rich saline on aquaporin 1, 5 in septic rat lungs. J. Surg. Res. 2016; 202 (2): 291–298. DOI: 10.1016/j.jss.2016.01.009.

73. Fu Z., Zhang J. Molecular hydrogen is a promising therapeutic agent for pulmonary disease. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2022; 23 (2): 102–122. DOI: 10.1631/jzus.B2100420.

74. Zhang Y., Zhang J., Fu Z. Molecular hydrogen is a potential protective agent in the management of acute lung injury. Mol. Med. 2022; 28 (1): 27. DOI: 10.1186/s10020-022-00455-y.

75. Liu H., Liang X., Wang D. et al. Combination therapy with nitric oxide and molecular hydrogen in a murine model of acute lung injury. Shock. 2015; 43 (5): 504–511. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000316.

76. Шогенова Л.В., Чыонг Тхи Тует, Крюкова Н.О. и др. Ингаляционный водород в реабилитационной программе медицинских работников, перенесших COVID-19. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20 (6): 2986. DOI: 10.15829/1728880020212986.

77. Botek M., Krejci J., Valenta M. et al. Molecular hydrogen positively affects physical and respiratory function in acute post-COVID-19 patients: a new perspective in rehabilitation. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2022; 19 (4): 1992. DOI: 10.3390/ijerph19041992.

78. Gvozdjáková A., Kucharská J., Kura et al. New Insight into the molecular hydrogen effect on coenzyme Q and mitochondrial function of rats. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2020; 98 (1): 29–34. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0281.

79. Ivanova A.Y., Shirokov I.V., Toshchakov et al. Effects of coenzyme Q10 on the biomarkers (Hydrogen, Methane, SCFA and TMA) and composition of the gut microbiome in rats. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (5): 686. DOI: 10.3390/ph16050686.

80. Рябоконь А.М., Захарова Н.В., Индейкина М.И. и др. Изменение протеома конденсата выдыхаемого воздуха под влиянием ингаляционного водорода у пациентов с постковидным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22 (3): 3517. DOI: 10.15829/1728-8800-2023-3517.