Митохондрии как ключевая мишень воздействия молекулярного водорода

Целью работы явилась систематизация данных о биологически значимых эффектах молекулярного водорода для выявления механизмов его действия на организм. Проведен анализ литературных источников о действии молекулярного водорода, принимаемого в форме ингаляций, и обогащенной водородом воды на организм человека и лабораторных млекопитающих (крыс, мышей), а также модели клеточных систем в условиях in vitro. Предложен механизм, согласно которому, помимо ранее известного действия водорода по нейтрализации высокоактивных форм кислорода, существует также как минимум еще одна группа молекул, являющихся мишенью молекулярного водорода в организме, – это порфирины, входящие в состав гемопротеинов, в особенности цитохромов дыхательной цепи митохондрий. При высокой концентрации углекислоты, которая образуется в цикле трикарбоновых кислот в матриксе митохондрий, водород повреждает часть гемов в результате ковалентного присоединения к ним группы CO. При малых дозах водорода это вызывает умеренное снижение митохондриального потенциала и стимулирует адаптационный ответ организма, в т. ч. активацию фактора транскрипции Nrf2, экспрессию гемоксигеназы и ферментов антиоксидантной защиты, митофагию и обновление клеточной популяции митохондрий.

Заключение. Молекулярный водород является адаптогеном, вызывающим митохондриальный гормезис – обновление и усиление биоэнергетических и антиоксидантных систем организма.

1. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat. Med. 2007; 13 (6): 688–694. DOI: 10.1038/nm1577.

2. Mohd Noor M.N.Z., Alauddin A.S., Wong Y.H. et al. A systematic review of molecular hydrogen therapy in cancer management. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2023; 24 (1): 37–47. DOI: 10.31557/APJCP.2023.24.1.37.

3. Ramanathan D., Huang L., Wilson T., Boling W. Molecular hydrogen therapy for neurological diseases: a review of current evidence. Med. Gas Res. 2023; 13 (3): 94–98. DOI: 10.4103/2045-9912.359677.

4. Wu C., Zou P., Feng S. et al. Molecular hydrogen: an emerging therapeutic medical gas for brain disorders. Mol. Neurobiol. 2023; 60 (4):1749–1765. DOI: 10.1007/s12035-022-03175-w.

5. Li Y., Li G., Suo L., Zhang J. Recent advances in studies of molecular hydrogen in the treatment of pancreatitis. Life Sci. 2021; 264: 118641. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118641.

6. Hong C.T., Hu C.J., Lin H.Y., Wu D. Effects of concomitant use of hydrogen water and photobiomodulation on Parkinson disease: a pilot study. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (4): e24191. DOI: 10.1097/MD.0000000000024191.

7. Botek M., Krejčí J., Valenta M. et al. Molecular hydrogen positively affects physical and respiratory function in acute post-COVID-19 patients: a new perspective in rehabilitation. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022; 19 (4): 1992. DOI: 10.3390/ijerph19041992.

8. Kura B., Szantova M., LeBaron T.W. et al. Biological effects of hydrogen water on subjects with NAFLD: a randomized, placebo-controlled trial. Antioxidants (Basel). 2022; 11 (10): 1935. DOI: 10.3390/antiox11101935.

9. Singh R.B., Tarnava A., Fatima G. et al. Can hydrogen water enhance oxygen saturation in patients with chronic lung disease? A non-randomized, observational pilot study. Diseases. 2023; 11 (4): 127. DOI: 10.3390/diseases11040127.

10. Sumbalová Z., Kucharská J., Rausová Z. et al. The effect of adjuvant therapy with molecular hydrogen on endogenous coenzyme Q10 levels and platelet mitochondrial bioenergetics in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (15): 12477. DOI: 10.3390/ijms241512477.

11. LeBaron T.W., Larson A.J., Ohta S. et al. Acute supplementation with molecular hydrogen benefits submaximal exercise indices: randomized, double-blinded, placebo-controlled crossover pilot study. J. Lifestyle Med. 2019; 9 (1): 36–43. DOI: 10.15280/jlm.2019.9.1.36.

12. Joli J., Buck P., Zipfel S., Stengel A. Post-COVID-19 fatigue: a systematic review. Front. Psychiatry. 2022; 13: 947973. DOI: 10.3389/fpsyt.2022.947973.

13. Johnsen H.M., Filtvedt W., Hiorth M., Klaveness J. Silicon nanoparticles for oral administration of molecular hydrogen. Int. J. Pharm. 2022; 629: 122371. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.122371.

14. Hancock J.T., Russell G. Downstream signalling from molecular hydrogen. Plants (Basel). 2021; 10 (2): 367. DOI: 10.3390/plants10020367.

15. Chen H.G., Xie K.L., Han H.Z. et al. Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effect of molecular hydrogen in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Int. J. Surg. 2013; 11 (10): 1060–1066. DOI: 10.1016/j.ijsu.2013.10.007.

16. Li Y., Li Q., Chen H. et al. Hydrogen gas alleviates the Intestinal injury caused by severe sepsis in mice by increasing the expression of heme oxygenase-1. Shock. 2015; 44 (1): 90–98. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000382.

17. Li Y., Xie K., Chen H. et al. Hydrogen gas inhibits high-mobility group box 1 release in septic mice by upregulation of heme oxygenase 1. J. Surg. Res. 2015; 196 (1): 136–148. DOI: 10.1016/j.jss.2015.02.042.

18. Yu Y., Yang Y., Bian Y. et al. Hydrogen gas protects against intestinal injury in wild type but not NRF2 knockout mice with severe sepsis by regulating HO-1 and HMGB1 release. Shock. 2017; 48 (3): 364–370. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000856.

19. Zhang Y., Dong A., Xie K., Yu Y. Protective effects of hydrogen on myocardial mitochondrial functions in septic mice. BioMed. Res. Int. 2020; 2020: 1568209. DOI: 10.1155/2020/1568209.

20. Chen H., Mao X., Meng X. et al. Hydrogen alleviates mitochondrial dysfunction and organ damage via autophagy‑mediated NLRP3 inflammasome inactivation in sepsis. Int. J. Mol. Med. 2019; 44 (4): 1309–1324. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4311.

21. Dumbuya J.S., Li S., Liang L. et al. Effects of hydrogen-rich saline in neuroinflammation and mitochondrial dysfunction in rat model of sepsis-associated encephalopathy. J. Transl. Med. 2022; 20 (1): 546. DOI: 10.1186/s12967-022-03746-4.

22. Ren J.D., Wu X.B., Jiang R. et al. Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide-triggered NLRP3 inflammasome activation in macrophages by targeting the mitochondrial reactive oxygen species. Biochim. Biophys Acta. 2016; 1863 (1): 50–55. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.10.012.

23. Nie C., Ding X., Rong A. et al. Hydrogen gas inhalation alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by the inhibition of oxidative stress and NLRP3-mediated pyroptosis in rats. Life Sci. 2021; 272: 119248. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119248.

24. Ohta S. Molecular hydrogen is a novel antioxidant to efficiently reduce oxidative stress with potential for the improvement of mitochondrial diseases. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1820 (5): 586–594. DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.05.006.

25. Ostojic S.M. Targeting molecular hydrogen to mitochondria: barriers and gateways. Pharmacol. Res. 2015; 94: 51–53. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.02.004.

26. Chen L.G., Zhang Y.Q., Wu Z.Z. et al. Peanut arachidin-1 enhances Nrf2-mediated protective mechanisms against TNF-α-induced ICAM-1 expression and NF-κB activation in endothelial cells. Int. J. Mol. Med. 2018; 41 (1): 541–547. DOI: 10.3892/ijmm.2017.3238.

27. Saha S., Buttari B., Panieri E. et al. An overview of Nrf2 signaling pathway and its role in inflammation. Molecules. 2020; 25 (22): 5474. DOI: 10.3390/molecules25225474.

28. Nguyen T., Nioi P., Pickett C.B. The Nrf2-antioxidant response element signaling pathway and its activation by oxidative stress. J. Biol. Chem. 2009; 284 (20): 13291–13295. DOI: 10.1074/jbc.R900010200.

29. Ishihara G., Kawamoto K., Komori N., Ishibashi T. Molecular hydrogen suppresses superoxide generation in the mitochondrial complex I and reduced mitochondrial membrane potential. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020; 522 (4): 965–970. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.135.

30. Murakami Y., Ito M., Ohsawa I. Molecular hydrogen protects against oxidative stress-induced SH-SY5Y neuroblastoma cell death through the process of mitohormesis. PloS One. 2017; 12 (5): e0176992. DOI: 10.1371/journal.pone.0176992.

31. Yang Y.X., Fei W.Y., Liu M.S. et al. Molecular hydrogen promotes adipose-derived stem cell myogenic differentiation via regulation of mitochondria. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2023; 18 (6): 864–875. DOI: 10.2174/1574888X17666220926115240.

32. Hasegawa T., Ito M., Hasegawa S. et al. Molecular hydrogen enhances proliferation of cancer cells that exhibit potent mitochondrial unfolded protein response. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (5): 2888. DOI: 10.3390/ijms23052888.

33. Tran H.C., Van Aken O. Mitochondrial unfolded protein-related responses across kingdoms: similar problems, different regulators. Mitochondrion. 2020; 53: 166–177. DOI: 10.1016/j.mito.2020.05.009.

34. Suárez-Rivero J.M., Pastor-Maldonado C.J., Povea-Cabello S. et al. Activation of the mitochondrial unfolded protein response: a new therapeutic target? Biomedicines. 2022; 10 (7): 1611. DOI: 10.3390/biomedicines10071611.

35. Gvozdjáková A., Kucharská J., Kura B. et al. A new insight into the molecular hydrogen effect on coenzyme Q and mitochondrial function of rats. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2020; 98 (1): 29–34. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0281.

36. Jin Z., Zhao P., Gong W. et al. Fe-porphyrin: a redox-related biosensor of hydrogen molecule. Nano Res. 2023; 16 (2): 2020–2025. DOI: 10.1007/s12274-022-4860-y.

37. Zheng X., Chen W., Gong F. et al. The Role and Mechanism of pyroptosis and potential therapeutic targets in sepsis: a review. Front. Immunol. 2021; 12: 711939. DOI: 10.3389/fimmu.2021.711939.

38. Нестеров С.В., Ягужинский Л.С., Подопригора Г.И., Нарциссов Я.Р. Автокаталитический цикл в патогенезе сахарного диабета: биохимические и патофизиологические аспекты метаболической терапии с помощью натуральных аминокислот на примере глицина. Сахарный диабет. 2018; 21 (4): 283–292. DOI: 10.14341/DM9529.

39. Wang B., Cao W., Biswal S., Doré S. Carbon monoxide-activated Nrf2 pathway leads to protection against permanent focal cerebral ischemia. Stroke. 2011; 42 (9): 2605–2610. DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.607101.

40. Cavicchioli F., Cesarotti I.M., Fangman M. et al. Carbon monoxide therapy using hybrid carbon monoxide-releasing/Nrf2-inducing molecules through a neuroprotective lens. Chemistry. 2021; 3 (3): 800–817. DOI: 10.3390/chemistry3030057.

41. Назаров Е.И., Мами Н., Хлусов И.А., Панов С.А. Принципы изменения гормонального статуса пациентки при реабилитации медицинскими газами. Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. 2023; (3): 40–53. DOI: 10.5281/zenodo.8392145.

42. Matsumoto A., Yamafuji M., Tachibana T. et al. Oral “hydrogen water” induces neuroprotective ghrelin secretion in mice. Sci. Rep. 2013; 3: 3273. DOI: 10.1038/srep03273.

43. Ostojic S.M. Does H2 alter mitochondrial bioenergetics via GHS-R1α activation? Theranostics. 2017; 7 (5): 1330–1332. DOI: 10.7150/thno.18745.

44. Логинова О.А., Орлова.Е.Г., Ширшев С.В. Физиологические эффекты грелина. Вестник Пермского университета. Серия Биология. 2018; (4): 443–453. Доступно на: https://press.psu.ru/index.php/bio/article/view/2773

45. Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2006; 52 (2): 3–7. DOI: 10.14341/probl20065223-7.

46. Xiao W., Loscalzo J. Metabolic responses to reductive stress. Antioxid. Redox Signal. 2020; 32 (18): 1330–1347. DOI: 10.1089/ars.2019.7803.

47. Zhang X., Min X., Li C. et al. Involvement of reductive stress in the cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of heat shock protein 27. Hypertension. 2010; 55 (6): 1412–1427. DOI: 10.1161/hypertensionaha.109.147066.

48. Lu L.Y., Ou N., Lu Q.B. Antioxidant Induces DNA damage, cell death and mutagenicity in human lung and skin normal cells. Sci. Rep. 2013; 3: 3169. DOI: 10.1038/srep03169.

49. Ducrocq C., Blanchard B., Pignatelli B., Ohshima H. Peroxynitrite: an endogenous oxidizing and nitrating agent. Cell. Mol. Life Sci. 1999; 55 (9): 1068–1077. DOI: 10.1007/s000180050357.