Эффективность терапии хронической обструктивной болезни легких после вирус-ассоциированного обострения

Респираторная вирусная инфекция (РВИ) – одна из наиболее частых причин обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Особенности течения заболевания после обострения, ассоциированного с вирусной инфекцией, включая ответ на терапию, изучены недостаточно.

Целью исследования явилось определение влияния фиксированной тройной комбинации длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХП) / длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА) адренорецепторов / ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) на симптомы ХОБЛ, функцию легких, переносимость физической нагрузки по данным 6-минутного шагового теста (6-МШТ), активность воспаления в сравнении со свободными комбинациями у больных, перенесших вирус-ассоциированное обострение ХОБЛ.

Материалы и методы. Выполнено наблюдательное проспективное когортное исследование с участием больных ХОБЛ (спирографический критерий), госпитализированных с обострением ХОБЛ с вирусной (n = 60) или вирусно-бактериальной (n = 60) инфекцией, группа сравнения (n = 60) – больные ХОБЛ с бактериальным обострением. Вирусная инфекция определялась при исследовании мокроты или лаважной жидкости методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на РНК риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вирусов гриппа А и В, SARS-CoV-2; бактериальная – при наличии гнойной мокроты и / или по результатам теста на прокальцитонин и / или исследования мокроты культуральным методом. В период обострения исследовались цитокины крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. В реальной клинической практике больным назначалась тройная комбинация ДДАХП / ДДБА / иГКС – фиксированная (исследуемая терапия) или свободная (терапия сравнения). Наблюдение для оценки эффективности начиналось через 4 нед. после завершения обострения и выписки из стационара.

Результаты. Через 52 нед. лечения у больных группы исследуемой терапии наблюдалось меньшее снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁). Отмечены более существенные различия в показателях пациентов подгруппы свободной комбинации, перенесших обострения при вирусной инфекции (–69 (–75; –10) мл vs –75 (–78; –72) мл) и вирусно-бактериальной инфекции (–67,5 (–69; –37,25) мл vs –75,5 (–84; –70,25) мл), и терапии сравнения соответственно. Увеличение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DL_CO) с поправкой на альвеолярный объем (V_a) (DL_CO / V_a), снижение коэффициента бронходилатации, результатов 6-МШТ, числа эозинофилов и концентрации фибриногена крови отмечено только у больных после вирус-ассоциированных или вирусно-бактериальных обострений на фоне терапии фиксированной тройной комбинацией. В модели линейной регрессии выявлена прямая связь концентрации интерлейкина-5 с динамикой ОФВ₁ (В = 0,848) на фоне исследуемой терапии, а также DL_CO / V_a (B = 0,117), и отрицательная – концентрации N-терминального пептида проколлагена-III с DL_CO / V_a (В = –0,021).

Заключение. У больных ХОБЛ, перенесших обострение с вирусной, вирусно-бактериальной инфекцией, при использовании фиксированной тройной терапии ДДАХП / ДДБА / иГКС эффективнее свободных комбинаций замедляется снижение ОФВ₁, увеличиваются DL_CO, результаты 6-МШТ, уменьшается активность воспаления дыхательных путей.

1. GBD 2019 Chronic Respiratory Diseases Collaborators. Global burden of chronic respiratory diseases and risk factors, 1990-2019: an update from the global burden of disease study 2019. EClinicalMedicine. 2023; 59: 101936. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.101936.

2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Российский статистический ежегодник: статистический сборник. М; 2022. Доступно на: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Ejegodnik_2022.pdf

3. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963–974. DOI: 10.2147/COPD.S67283.

4. Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н. Заболеваемость, инвалидность и смертность от болезней органов дыхания в Российской Федерации (2015–2019). Пульмонология. 2021; 31 (5): 551–561. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-5-551-561.

5. Brightling C., Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine. Eur. Respir. J. 2019; 54 (2): 1900651. DOI: 10.1183/13993003.00651-2019.

6. Шпагина Л.А., Котова О.С., Сараскина Л.Е., Ермакова М.А. Особенности клеточно-молекулярных механизмов профессиональной хронической обструктивной болезни легких. Сибирское медицинское обозрение. 2018; 110 (2): 37–45. DOI: 10.20333/2500136-2018-2-37-45.

7. Wu J.J., Xu H.R., Zhang Y.X. et al. The characteristics of the frequent exacerbator with chronic bronchitis phenotype and non-exacerbator phenotype in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis and system review. BMC Pulm. Med. 2020; 20 (1): 103. DOI: 10.1186/s12890-020-1126-x.

8. Зыков К.А., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н. и др. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020; 30 (1): 42–52. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52.

9. Müllerová H., Marshall J., de Nigris E. et al. Association of COPD exacerbations and acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Adv. Respir. Dis. 2022; 16: 17534666221113647. DOI: 10.1177/17534666221113647.

10. Ghebre M.A., Pang P.H., Diver S. et al. Biological exacerbation clusters demonstrate asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap with distinct mediator and microbiome profiles. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (6): 2027–2036.e12. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.04.013.

11. Hurst J.R., Han M.K., Singh B. et al. Prognostic risk factors for moderate-to-severe exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic literature review. Respir. Res. 2022; 23 (1): 213. DOI: 10.1186/s12931-022-02123-5.

12. Visseaux B., Burdet C., Voiriot G. et al. Prevalence of respiratory viruses among adults, by season, age, respiratory tract region and type of medical unit in Paris, France, from 2011 to 2016. PLoS One. 2017; 12 (7): e0180888. DOI: 10.1371/journal.pone.0180888.

13. Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S. et al. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: a meta-analysis. Microb. Pathog. 2017; 113: 190–196. DOI: 10.1016/j.micpath.2017.10.021.

14. Liao K.M., Chen Y.J., Shen C.W. et al. The influence of influenza virus infections in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2022; 17: 2253–2261. DOI: 10.2147/COPD.S378034.

15. Mahmud S.M.H., Al-Mustanjid M., Akter F. et al. Bioinformatics and system biology approach to identify the influences of SARS-CoV-2 infections to idiopathic pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease patients. Brief. Bioinform. 2021; 22 (5): bbab115. DOI: 10.1093/bib/bbab115.

16. Guo-Parke H., Linden D., Weldon S. et al. Mechanisms of virus-induced airway immunity dysfunction in the pathogenesis of COPD disease, progression, and exacerbation. Front. Immunol. 2020; 11: 1205. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01205.

17. D'Anna S.E., Maniscalco M., Cappello F. et al. Bacterial and viral infections and related inflammatory responses in chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Med. 2021; 53 (1): 135–150. DOI: 10.1080/07853890.2020.1831050.

18. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022; 32 (3): 356–392. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392.

19. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2023 COLD Report. Available at: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/ [Assecced: August 04, 2023].

20. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В. и др. Назначение / отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью легких как терапевтический континуум в реальной клинической практике. Пульмонология. 2023; 33 (1): 109–118. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-109-118.

21. Alcázar-Navarrete B, Jamart L, Sánchez-Covisa J. et al. Clinical characteristics, treatment persistence, and outcomes among patients with COPD treated with single- or multiple-inhaler triple therapy: a retrospective analysis in Spain. Chest. 2022; 162 (5): 1017–1029. DOI: 10.1016/j.chest.2022.06.033.

22. Jones P.W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34 (3): 648–654. DOI: 10.1183/09031936.00102509.

23. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014; (6): 11–24. DOI: 10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24.

24. Graham B.L., Brusasco V., Burgos F. et al. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2017; 49 (1): 1600016. DOI: 10.1183/13993003.00016-2016.

25. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (1): 111–117. DOI: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102.

26. Puhan M.A., Chandra D., Mosenifar Z. et al. The minimal important difference of exercise tests in severe COPD. Eur. Respir. J. 2011; 37 (4): 784–790. DOI: 10.1183/09031936.00063810.

27. Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С. и др. Клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких после вирус-ассоциированных обострений. Терапевтический архив. 2023; 95 (3): 217–222. DOI: 10.26442/00403660.2023.03.202086.

28. Singh D., Papi A., Corradi M. et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388 (10048): 963–973. DOI: 10.1016/s0140-6736(16)31354-x.

29. Lipson D.A., Barnhart F., Brealey N. et al. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N. Engl. J. Med. 2018; 378 (18): 1671–1680. DOI: 10.1056/NEJMoa1713901.

30. Ferguson G.T., Rabe K.F., Martinez F.J. et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2018; 6 (10): 747–758. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30327-8.

31. Halpin D.M.G., Kendall R., Shukla S. et al. Cost-effectiveness of single- versus multiple-inhaler triple therapy in a UK COPD population: the INTREPID trial. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2022; 17: 2745–2755. DOI: 10.2147/COPD.S370577.

32. Ferguson G.T., Brown N., Compton C. et al. Once-daily single-inhaler versus twice-daily multiple-inhaler triple therapy in patients with COPD: lung function and health status results from two replicate randomized controlled trials. Respir. Res. 2020; 21 (1): 131. DOI: 10.1186/s12931-020-01360-w.

33. David B., Bafadhel M., Koenderman L., De Soyza A. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait. Thorax. 2021; 76 (2): 188–195. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-215167.

34. Насонов Е.Л., ред. Российские клинические рекомендации: Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020.

35. De Sadeleer L.J., Hermans F., De Dycker E. et al. Effects of corticosteroid treatment and antigen avoidance in a large hypersensitivity pneumonitis cohort: a single-centre cohort study. J. Clin. Med. 2018; 8 (1): 14. DOI: 10.3390/jcm8010014.

36. RECOVERY Collaborative Group; Horby P., Lim W.S. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (8): 693–704. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.

37. Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 1857–1865. DOI: 10.2147/COPD.S136592.

38. Su Y., Gu H., Weng D. et al. Association of serum levels of laminin, type IV collagen, procollagen III N-terminal peptide, and hyaluronic acid with the progression of interstitial lung disease. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (18): e6617. DOI: 10.1097/MD.0000000000006617.