Кожный тест на основе антигенов Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) для выявления туберкулезной инфекции в мировой практике

По оценкам специалистов, 2 млрд человек в мире инфицированы возбудителем туберкулеза. Приоритетной задачей в диагностике туберкулезной инфекции (ТБИ) является использование точных, доступных и масштабируемых инструментов. В настоящее время для диагностики ТБИ применяются кожный туберкулиновый тест (Tuberculin Skin Test – TST), или проба Манту, а также анализ на выявление интерферона-γ (Interferon Gamma Release Assay – IGRA). В 2022 г. Всемирной организацией здравоохранения выделен принципиально новый класс кожных проб для раннего выявления ТБИ (Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests – TBST) – Диаскинтест (Россия), C-Tb (Индия) и C-TST (Китай). Эти тесты представляют собой альтернативу туберкулиновой кожной пробе и IGRA-тестам. Целью работы явился систематический обзор отечественных и зарубежных источников литературы по применению российского кожного теста на основе антигенов M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) для выявления ТБИ в мировой практике. Заключение. Согласно литературным данным, в т. ч. опубликованным результатам метаанализов применения кожных тестов, показано, что проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест) как новый кожный тест на основе антигенов M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) – TBST, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в обнаружении ТБИ – существенно более высокой по сравнению с таковой при использовании туберкулиновой пробы. Результаты кожной пробы TBST сопоставимы с таковыми при выполнении IGRA-тестов, обладают благоприятным профилем безопасности в сочетании с высокой специфичностью лабораторных тестов и простотой исполнения и оценки результата по одному отсечению (cut-off > 0 мм; любой размер папулы оценивается как положительный результат). Таким образом, TBST является ценным инструментом для раннего выявления ТБИ. Учитывая объем научных клинических исследований по применению Диаскинтеста в мировой практике и более чем 10-летний опыт его применения в клинической практике в России и странах СНГ, можно сделать вывод, что на данный момент Диаскинтест является ведущим тестом для массовой диагностики ТБИ не только в России, но и в мире.

1. World Health Organization. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. 2018. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/260233

2. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стериликов С.А. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2017; 96 (6): 9–21. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-6-9-21.

3. Аксенова В.А., Гордина А.В. Вопросы туберкулеза у детей и подростков в российской федерации. Тихоокеанский медицинский журнал. 2021; (1): 80–84. DOI: 10.34215/1609-1175-2021-1-80-84.

4. Литвинов В.И., Слогоцкая Л.В., Cельцовский П.П. и др. Новый кожный тест для диагностики туберкулезной инфекции. Российский медицинский журнал. 2009; (1): 52–56. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=12137281

5. Vukmanovic-Stejic M., Reed J.R., Lacy K.E. et al. Mantoux Test as a model for a secondary immune response in humans. Immunol. Lett. 2006; 107 (2): 93–110. DOI: 10.1016/j.imlet.2006.08.002.

6. Affronti L., Lind A., Ouchterlony O. et al. An evaluation of the polyacrylamide gel electrophoresis fractionation method for the production of Mycobacterium tuberculosis skin test preparations. I. Production, physiochemical characterization and serological analyses. J. Biol. Stand. 1986; 14 (3): 177–186. DOI: 10.1016/0092-1157(86)90002-8.

7. Slogotskaya L., Bogorodskaya E., Ivanova D., Sevostyanova T. Comparative sensitivity of the test with tuberculosis recombinant allergen, containing ESAT6-CFP10 protein, and Mantoux test with 2 TU PPD-L in newly diagnosed tuberculosis children and adolescents in Moscow. Plos One. 2018; 13 (12): e0208705. DOI: 10.1371/journal.pone.0208705.

8. Palmer C.E., Edwards L.B. Tuberculin test in retrospect and prospect. Arch. Environ. Health. 1967; 15 (6): 792–808. DOI: 10.1080/00039896.1967.10664998.

9. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Александрова Н.В., Кудлай Д.А. Современное состояние вопроса заболеваемости детей туберкулезом, препараты для профилактики и диагностики инфекции. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017; 17 (3): 145–151. Доступно на: https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/96

10. Довгалюк И.Ф., Старшинова А.А., Галкин В.Б. и др. Туберкулез у детей в Северо-Западном регионе Российской Федерации: эпидемиология, эффективность профилактических и диагностических мероприятий. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2019; 98 (3): 274–279. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-3-274-279.

11. Слогоцкая Л.В., Иванова Д.А., Кочеткова Я.А. и др. Сравнительные результаты кожного теста с препаратом, содержащим рекомбинантный белок CFP-10, ESAT-6, и лабораторного теста QuantiFERON – GIT. Туберкулез и болезни легких. 2012; 89 (10): 27–32. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=20410047

12. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Глобальные отчеты Всемирной организации здравоохранения по туберкулёзу: формирование и интерпретация. Туберкулез и болезни легких. 2017; 95 (5): 7–14. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-5-7-16.

13. Гергерт В.Я., Еремеев В.В. Проблемы иммунодиагностики при туберкулезе. Вестник ЦНИИТ. 2019; (1): 5–11. DOI: 10.7868/S2587667819010011.

14. Литвинова Н.В., Иванушкина Т.Н., Слогоцкая А.В. и др. Безопасность и эффективность применения рифампицина при лечении туберкулеза органов дыхания с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя. Туберкулез и болезни легких. 2014; 91 (4): 46–51. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=21438822

15. Синицын М.В., Кравцова Д.В., Белиловский Е.М. и др. Экономическая эффективность диагностики латентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ инфекцией. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2018; (3): 4–12. Доступно на: http://tb-journal.ru/wp-content/uploads/2022/08/Tub3-18.pdf

16. Slogotskaya L.V., Bogorodskaya E., Ivanova D. et al. Sensitivity and specifity of new skin with recombinant protein CFP10-ESAT6 in patiens with tuberculosis, and individualis with non-tuberculosis diseases. Eur. Respir. J. 2013; 42 (Suppl. 57): 1995. Available at: https://erj.ersjournals.com/content/42/Suppl_57/1995

17. Русских О.Е., Кудлай Д.А. Место IGRA-тестов (тесты на определение интерферона-гамма) в диагностике туберкулезной инфекции. Педиатрия. Журнал имении Г.Н. Сперанского. 2020; 99 (6): 231–235. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-231-235.

18. Krutikov M., Faust L., Nikolayevskyy V. et al. The diagnostic performance of novel skin-based in vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ assays: a systematic rewiew and meta-analisis. Lancet. Infect. Dis. 2022; 22 (2): 250–264. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00261-9.

19. World Health Organization. WHO operational handbook on tuberculosis. Module 3: diagnosis. Tests for tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization; 2022. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240058347.

20. Abubakar I., Drobniewski F., Southern J. et al. Prognostic value of interferon-γ release assays and tuberculin skin test in predicting the development of active tuberculosis (UK PREDICT TB): a prospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 2018; 18 (10): 1077–1087. DOI: 10.1016/s1473-3099(18)30355-4.

21. Лозовская М.Э., Белушков В.В., Гурина О.П. и др. Сравнительная оценка инновационных тестов в диагностике латентной и активной туберкулезной инфекции у детей. Педиатр. 2014; 5 (3): 46–50. DOI: 10.17816/PED5346-50.

22. Лозовская М.Э. Белушков В.В. Гурина О.П. и др. Сопоставление лабораторных тестов QuantiFERON, Тубинферон и Диаскинтеста у детей с туберкулезной инфекцией. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (12): 838–842. Доступно на: https://clinlabdia.ru/article/sopostavlenie-laboratornyh-testov-quantiferon/

23. Starshinova A., Zhuravlev V., Dovgaluk I. et al. A comparison of intradermal test with recombinant tuberculosis allergen (Diaskintest) with other immunologic tests in the diagnosis of tuberculosis infection. Int. J. Mycobacteriol. 2018; 7 (1): 32–39. DOI: 10.4103/ijmy.ijmy_17_18.

24. Старшинова А.А., Истомина Е.В., Зинченко Ю.С. и др. Диагностическое значение специфических иммунных комплексов в определении активности туберкулезной инфекции. Медицинская иммунология. 2019; 21 (2): 269–278. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-2-269-278.

25. Hoff S.T., Peter J.G., Theron G. et al. Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specific skin test for the diagnosis of tuberculosis infection. Eur. Respir. J. 2016; 47 (3): 919–928. DOI: 10.1183/13993003.01464-2015.

26. Aggerbeck H., Ruhwald M., Hoff S.T. et al. Interaction between C-Tb and PPD given concomitantly in a split-body randomised controlled trial. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2019; 23 (1): 38–44. DOI: 10.5588/ijtld.18.0137.

27. Aggerbeck H., Ruhwald M., Hoff S.T. et al. C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection in children and HIV-infected adults: a phase 3 trial. PLoS One. 2018; 13 (9): e0204554. DOI: 10.1371/journal.pone.0204554.

28. Ruhwald M., Aggerbeck H., Gallardo R.V. et al. Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (4): 259–268. DOI: 10.1016/s2213-2600(16)30436-2.

29. Li F., Xu M., Qin C. et al. Recombinant fusion ESAT6-CFP10 immunogen as a skin test reagent for tuberculosis diagnosis: an open-label, randomized, two-centre phase 2a clinical trial. Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22 (10): 889.e9–889.e16. DOI: 10.1016/j.cmi.2016.07.015.

30. Zhang H., Wang L., Li F. et al. Induration or erythema diameter not less than 5 mm as results of recombinant fusion protein ESAT6-CFP10 skin test for detecting M. tuberculosis infection. BMC Infect. Dis. 2020; 20 (1): 685. DOI: 10.1186/s12879-020-05413-9.

31. Киселев В.И., Барановский П.М., Рудых И.В. и др. Клинические исследования нового кожного теста «Диаскинтест» для диагностики туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2009; 86 (2): 11–16. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=12195092

32. Слогоцкая Л.В., Богородская Е.М., Леви Д.Т. и др. 10 лет кожной пробе с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест®) и 110 лет туберкулиновой пробе Манту – сравнение эффективности. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017; 17 (2): 67–77. Доступно на: https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/84/53

33. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. и др. Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска с использованием рекомбинантного туберкулезного аллергена – Диаскинтест: методические указания. Москва: Первый МГМУ имени И.М.Сеченова; 2011. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=26212406

34. Слогоцкая Л.В., Сенчихина О.Ю., Богородская Е.М. Чувствительность теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, содержащим белок ESAT6-CFP10, у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в городе Москве. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2013; (1): 37–44. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=25611116

35. Слогоцкая Л.В. Туберкулинодиагностика и новые тесты для выявления инфекции. Медицинский вестник. 2013; (17–18 (630–631)): 16–17. Доступно на: https://pharmstd.ru/news3files/_medizinskii_vestnik_slogozkaja_no.17.pdf

36. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. и др. Новые возможности скрининга и диагностики различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков в России. Вопросы современной педиатрии. 2011;10 (4): 16–22. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-vozmozhnosti-skrininga-i-diagnostiki-razlichnyh-proyavleniy-tuberkuleznoy-infektsii-u-detey-i-podrostkov-v-rossii/viewer

37. Кудлай Д.А., Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф. Аллерген туберкулезный рекомбинантный: 10-летний опыт применения теста у детей и подростков в Российской Федерации (данные мета-анализа). Педиатрические аспекты фтизиатрии. 2020; 99 (3): 272–280. Доступно на: https://pediatriajournal.ru/archive?show=376&section=5905

38. Павлова М.В., Старшинова А.А., Сапожникова Н.В. и др. Диагностика и клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза органов дыхания у подростков. Туберкулез и болезни легких. 2015; (1): 10–14. Доступно на: https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/324/325

39. Starshinova A., Dovgalyk I., Malkova A. et al. Recombinant tuberculosis allergen (Diaskintest®) in tuberculosis diagnostic in Russia (meta-analysis). Int. J. Mycobacteriol. 2020; 9 (4): 335–346. DOI: 10.4103/ijmy.ijmy_131_20.

40. Старшинова А.А., Ананьев С.М., Овчинникова Ю.Э. и др. Результаты применения иммунологических тестов нового поколения у детей в условиях массовой вакцинации против туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2017; 95 (5): 46–52. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-5-46-52.

41. Русских О.Е., Сысоев П.Г., Романова А.И. и др. Современные иммунологические кожные тесты в ранней диагностике туберкулеза. Теория и практика современной науки. 2018; (6 (36)): 814–817. Доступно на: https://sciup.org/sovremennye-immunologicheskie-kozhnye-testy-v-rannej-diagnostike-tuberkuleza-140273639?ysclid=ljydcevwtr13010347

42. Старшинова А.А., Ананьев С.М., Овчинникова Ю.Э. и др. Результаты применения иммунологических тестов нового поколения у детей в условиях массовой вакцинации против туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2017; 95 (5): 46–52. DOI: 10.21292/2075-1230-2017-95-5-46-52.

43. Кривошеева Ж.И. Бабченко И.В., Морозкина Н.С. и др. Основные итоги применения в детской фтизиатрической практике аллергена туберкулезного рекомбинантного – Диаскинтест. В кн.: ВИЧ-ассоциированный туберкулез: эпидемиологические, клинические и социальные аспекты: материалы международной научно-практической конференции. Гродно: Гродненский государственный медицинский университет; 2015: 292.

44. Старшинова А.А., Довгалю Klevno N.I. к И.Ф., Корнева Н.В. и др. Современные возможности в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей. Туберкулез и болезни легких. 2014; (11): 23–29. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-11-19-26.

45. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. М.: Здоровье человека; 2015. Доступно на: https://elibrary.ru/item.asp?id=25570132

46. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Приказ «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» № 951 от 29.12.14. Доступно на: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70749840

47. Русских О.Е. Латентная туберкулезная инфекция: возможности диагностики и лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019; 9 (2): 99–104. DOI: 10.18565/epidem.2019.9.2.99-104.

48. Al-Orainey I.O. Diagnosis of latent tuberculosis: Can we do better? Ann. Thorac. Med. 2009; 4 (1): 5–9. DOI: 10.4103/1817-1737.44778.

49. Слогоцкая Л.И., Литвинов В.И., Сельцовский П.П. и др. Применение кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест ®) для диагностики туберкулезной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией. Пульмонология. 2011; (1): 60–64. DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-1-60-64.

50. Аксенова В.А., Васильева И.А., Клевно Н.И. и др. Валидность отрицательного результата кожного теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным для исключения активного туберкулеза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. 2022; 101 (4): 43–49. DOI: 10.24110/0031-403X-2022-101-4-43-49.

51. Кудлай Д.А. Научная платформа, разработка и внедрение эффективной иммунодиагностики туберкулезной инфекции в Российской Федерации. Медицинский академический журнал. 2021; 21 (1): 75–84. DOI: 10.17816/MAJ59248.

52. Vasilyeva I.A., Aksenova V.A., Kazakov A.V. et al. Evaluation of the specificity of an intradermal test with recombinant tuberculosis allergen in Bacillus Calmette–Guérin-vaccinated healthy volunteers. Front. Med. (Lausanne). 2023; 10: 1042461. DOI: 10.3389/fmed.2023.1042461.