Влияние иммунобиологической терапии на течение полипозного риносинусита в сочетании с тяжелой бронхиальной астмой

Полипозный риносинусит (ПРС) часто сопутствует бронхиальной астме (БА). Подобное сочетание приводит к более тяжелому течению обеих патологий и обусловливает рост частоты и тяжести обострений как БА, так и ПРС. В настоящее время ключевой стратегией в терапии тяжелой БА (ТБА) является применение генно-инженерных иммунобиологических препаратов (ГИБП), которые также могут оказывать влияние на симптомы ПРС с учетом общности механизмов, составляющих основу патогенеза данных заболеваний. Целью исследования явилась оценка влияния терапии ГИБП на течение ПРС, сочетающегося с ТБА. Материалы и методы. В одноцентровое проспективное когортное исследование были включены пациенты (n = 49) с ПРС в сочетании с ТБА. Пациенты были распределены на 4 группы (1–4-я) и получали дупилумаб (n = 20), бенрализумаб (n = 15), меполизумаб (n = 7), омализумаб (n = 7) соответственно. Пациенты получали ГИБП ≥ 12 мес. (min – 12,0 мес.; max – 52,2 мес.). Исходно и в процессе терапии оценивались уровень контроля над БА с помощью опросника по контролю над БА (Asthma Control Test – ACT), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, число обострений БА, а также тяжесть симптомов ПРС с помощью опросника SinoNasal Outcome Test-22 (SNOT-22) и количество хирургических вмешательств на полость носа и придаточных пазух носа. Безопасность терапии оценивалась с помощью данных обследования и регистрации нежелательных явлений. Результаты. У всех пациентов достигнуто статистически значимое улучшение контроля над БА, функциональных показателей внешнего дыхания, снижение числа обострений БА, при которых требуется терапия системными глюкокортикостероидами, при этом статистически значимых различий между группами не получено (p > 0,05). При оценке влияния терапии на течение ПРС показано статистически значимое улучшение контроля для всех групп (ΔSNOT-22: (–67,3) ± 23,7, p < 0,001; (–26,1) ± 24,6, p < 0,001; (–34,0) ± 23,5, p = 0,016; (–35,1) ± 25,1, p = 0,025), снижение числа операций после назначения терапии (Δ числа операций: (–5,2) ± 8,6, p < 0,001; (–3,7) ± 3,3, p = 0,002; (–3,6) ± 2,4, p = 0,036; (–1,6) ± 1,4, p = 0,010). При терапии дупилумабом показано большее влияние на улучшение контроля над ПРС по данным опросника SNOT-22 по сравнению с таковым при терапии бенрализумабом (p = 0,001) и меполизумабом (p = 0,034). Заключение. ГИБП, применяемые в настоящее время для лечения ТБА, оказывают положительное действие на симптомы сопутствующего ПРС, однако при этом отмечен ряд ограничений, в частности, недостаточное влияние на процессы ремоделирования и формирования полипозной ткани. По результатам исследования подтверждена актуальность дальнейшего поиска перспективных мишеней для создания новых лекарственных препаратов, при помощи которых решаются поставленные клинические задачи.

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2023. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/05/GINA-2023-Full-Report-2023-WMS.pdf [Accessed: May 01, 2023].

2. Шиловский И.П., Ерошкина Д.В., Бабахин А.А., Хаитов М.Р. Антицитокиновая терапия бронхиальной астмы. Молекулярная биология. 2017; 51 (1): 3 –17. DOI: 10.1134/S0026893316060194.

3. Agache I., Beltran J., Akdis C. et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI guidelines – recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020; 75 (5): 1023–1042. DOI: 10.1111/ALL.14221.

4. Ray A., Raundhal M., Oriss T. et al. Current concepts of severe asthma. J. Clin. Invest. 2016; 126 (7): 2394–2403. DOI: 10.1172/JCI84144.

5. Bruselle G.G., Maes T., Bracke K.R. Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat. Med. 2013; 19 (8): 977–979. DOI: 10.1038/NM.3300.

6. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П. и др. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмонология. 2021; 31 (1): 7–19. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19.

7. Buhl R., Humbert M., Bjermer L. et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur. Respir. J. 2017; 49 (5): 1700634. DOI: 10.1183/13993003.00634-2017.

8. Hams E., Bermingham R., Fallon P.G. Macrophage and innate lymphoid cell interplay in the genesis of fibrosis. Front. Immunol. 2015; 6: 597. DOI: 10.3389/FIMMU.2015.00597.

9. Таширева Л.А., Завгородская К.О., Перельмутер В.М. Роль лимфоидных клеток врожденного иммунитета в течении опухолевой болезни. Цитология. 2016; 58 (12): 901–907. Доступно на: http://tsitologiya.incras.ru/58_12/tashireva.pdf

10. Doherty T.A., Broide D.H. Lipid regulation of group 2 innate lymphoid cell function: Moving beyond epithelial cytokines. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (5): 1587–1589. DOI: 10.1016/J.JACI.2018.02.034.

11. von Moltke J., O'Leary C., Barrett N. et al. Leukotrienes provide an NFAT-dependent signal that synergizes with IL-33 to activate ILC2s. J. Exp. Med. 2017; 214 (1): 27–37. DOI: 10.1084/JEM.20161274.

12. Allakhverdi Z., Comeau M., Jessup H. et al. Thymic stromal lymphopoietin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells. J. Exp. Med. 2007; 204 (2): 253–258. DOI: 10.1084/JEM.20062211.

13. Хаитов М.Р., Дынева М.Е., Савлевич Е.Л. и др. Бронхиальная астма в сочетании с полипозным риносинуситом: клиническая характеристика и анализ локальной экспрессии гена IL37. Иммунология. 2020; 41 (1): 54–63. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-1-54-63.

14. Shilovskiy I., Dyneva M., Kurbacheva O. et al. The role of interleukin-37 in the pathogenesis of allergic diseases. Acta Naturae. 2019; 11 (4): 54–64. DOI: 10.32607/20758251-2019-11-4-54-64.

15. Fokkens W., Lund V., Bachert C. et al. EUFOREA consensus on biologics for CRSwNP with or without asthma. Allergy. 2019; 74 (12): 2312–2319. DOI: 10.1111/all.13875.

16. Soler Z., Mace J., Litvack J. et al. Chronic rhinosinusitis, race, and ethnicity. Am. J. Rhinol. Allergy. 2012; 26 (2): 110–116. DOI: 10.2500/AJRA.2012.26.3741.

17. Hamilos D.L. Chronic rhinosinusitis: epidemiology and medical management. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (4): 693–707. DOI: 10.1016/J.JACI.2011.08.004.

18. Khalmuratova R., Park J.W., Shin H.W. Immune cell responses and mucosal barrier disruptions in chronic rhinosinusitis. Immune Netw. 2017; 17 (1): 60–67. DOI: 10.4110/IN.2017.17.1.60.

19. Вознесенский Н.А., Княжеская Н.П. Полипозный риносинусит и бронхиальная астма: взгляд пульмонолога. Практическая пульмонология. 2005; (2): 32–36. Доступно на: https://cyberleninka.ru/article/n/polipoznyy-rinosinusit-i-bronhialnaya-astma-vzglyad-pulmonologa?ysclid=ll0l9kq0r5261804114

20. Савлевич Е.Л., Курбачева О.М., Егоров В.И. и др. Уровень экспрессии генов цитокинов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2019; 84 (6): 42–47. DOI: 10.17116/otorino20198406142.

21. Agache I., Akdis C., Akdis M. et al. EAACI biologicals guidelines – recommendations for severe asthma. Allergy. 2021; 76 (1): 14–44. DOI: 10.1111/ALL.14425.

22. Agache I., Song Y., Alonso-Coello P. et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals for severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps: a systematic review for the EAACI guidelines. Allergy. 2021; 76 (8): 2337–2353. DOI: 10.1111/ALL.14809.

23. Hopkins C., Gillett S., Slack R. et al. Psychometric validity of the 22-item sinonasal outcome test. Clin. Otolaryngol. 2009; 34 (5): 447–454. DOI: 10.1111/J.1749-4486.2009.01995.X.

24. Liu W., Ma X., Zhou W. Adverse events of benralizumab in moderate to severe eosinophilic asthma: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (22): e15868. DOI: 10.1097/MD.0000000000015868.

25. Bachert C., Han J., Desrosiers M. et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet. 2019; 394 (10209): 1638–1650. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1.

26. Bachert C., Han J., Desrosiers M. et al. Efficacy and safety of benralizumab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149 (4): 1309–1317.e12. DOI: 10.1016/J.JACI.2021.08.030.

27. Harrison T., Chanez P., Menzella F. et al. Onset of effect and impact on health-related quality of life, exacerbation rate, lung function, and nasal polyposis symptoms for patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (ANDHI): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (3): 260–274. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30414-8.

28. Han J., Bachert C., Fokkens W. et al. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (10): 1141–1153. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00097-7.

29. Chupp G., Bradford E., Albers F. et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (5): 390–400. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30125-X.

30. Gevaert P., Omachi T., Corren J. et al. Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: 2 randomized phase 3 trials. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 146 (3): 595–605. DOI: 10.1016/J.JACI.2020.05.032.

31. Oykhman P., Paramo F., Bousquet J. et al. Comparative efficacy and safety of monoclonal antibodies and aspirin desensitization for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis: a systematic review and network meta-analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149 (4): 1286–1295. DOI: 10.1016/j.jaci.2021.09.009.

32. Varricchi G., Ferri S., Pepys J.et al. Biologics and airway remodeling in severe asthma. Allergy. 2022; 77 (12): 3538–3552. DOI: 10.1111/ALL.15473.

33. Riccio A., Dal Negro R., Micheletto C. et al. Omalizumab modulates bronchial reticular basement membrane thickness and eosinophil infiltration in severe persistent allergic asthma patients. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2012; 25 (2): 475–484. DOI: 10.1177/03946320120250021.

34. Zastrzeżyńska W., Przybyszowski M., Bazan-Socha S. et al. Omalizumab may decrease the thickness of the reticular basement membrane and fibronectin deposit in the bronchial mucosa of severe allergic asthmatics. J. Asthma. 2019; 57 (5): 468–477. DOI: 10.1080/02770903.2019.1585872.

35. Roth M., Zhao F., Zhong J. et al. Serum IgE induced airway smooth muscle cell remodeling is independent of allergens and Is prevented by Omalizumab. PLoS One. 2015; 10 (9): e0136549. DOI: 10.1371/JOURNAL.PONE.0136549.

36. Flood-Page P., Menzies-Gow A., Phipps S. et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J. Clin. Invest. 2003; 112 (7): 1029–1036. DOI: 10.1172/JCI17974.

37. Chachi L., Diver S., Kaul H. et al. Computational modelling prediction and clinical validation of impact of benralizumab on airway smooth muscle mass in asthma. Eur. Respir. J. 2019; 54 (5): 1900930. DOI: 10.1183/13993003.00930-2019.