Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями и осложнениями муковисцидоза

Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз, является наиболее частым тяжелым аутосомно-рецессивным заболеванием в европеоидной популяции, вызываемым мутациями гена трансмембранного регулятора МВ (CFTR). Однако течение заболевания может модулироваться генетическими факторами, отличными от гена CFTR, и подвергаться плейотропному влиянию гена VDR (Vitamin D Receptor – рецептор к витамину D). Целью исследования явился поиск ассоциаций между генетическими вариантами (c.1206T>C(A>G), c.152T>C, c.1174+283G>A) гена VDR и клинически значимыми проявлениями МВ, осложнениями и ответами на терапию. Материалы и методы. Обследованы пациенты с МВ (n = 283) и здоровые дети (n = 333), составившие контрольную группу. У всех обследованных определялось содержание кальцидиола. Тестирование полиморфных вариантов гена VDR (c.1206T>C(A>G), c.152T>C, c.1174+283G>A) проводилось методами полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Результаты. Выявлено, что у носителей генотипа ТТ генетического варианта c.152T>C FokI гена VDR в 6,3 раза чаще реализуется мекониевый илеус (отношение шансов (Odds Ratio – OR) – 6,375; p = 0,011), в 3,2 раза чаще – дыхательная недостаточность (OR – 3,253; p = 0,079), в 3,4 раза чаще – хроническая инфекция легких (ХИЛ), вызванная Pseudomonas аeruginosa (OR – 3,432; p = 0,026), в 4 раза чаще – ХИЛ, вызванная неферментирующими грамотрицательными бактериями (OR – 4,056; p = 0,009). У носителей генотипа СС генетического варианта c.1206T>C(A>G) TaqI чаще (66 % vs 7 %) применяются системные глюкокортикостероиды (OR – 0,034; p = 0,001). Показано, что генотип АА полиморфизма BsmlI (c.1174+283G>A) в 4 раза чаще выявляется у детей с МВ-ассоциированными заболеваниями печени (OR – 4,300; p = 0,051). Заключение. Показан вклад всех изучаемых генетических вариантов c.1206T>C(A>G) TaqI, c.152T>C FokI, BsmlI (c.1174+283G>A) гена VDR в формирование клинических проявлений, осложнений и ответа на терапию при МВ.

1. Clinical guidelines. [Cystic fibrosis (cystic fibrosis)]. 2021. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf (in Russian).

2. Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H. et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (1): 65–124. DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.

3. Rueda-Nieto S., Mondejar-Lopez P., Mira-Escolano M.P. et al. Analysis of the genotypic profile and its relationship with the clinical manifestations in people with cystic fibrosis: study from a rare disease registry. Orphanet J. Rare Dis. 2022; 17 (1): 222. DOI: 10.1186/s13023-022-02373-y.

4. Kashirskaya N.Yu., Kondratyeva E.I., Krasovskiy S.A. et al. (eds.). [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2019]. Moscow: Medpraktika-M; 2021. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf (in Russian).

5. Saluzzo F., Riberi L., Messore B. et al. CFTR modulator therapies: potential impact on airway infections in cystic fibrosis. Cells. 2022; 11 (7): 1243. DOI: 10.3390/cells11071243.

6. Ferrari V., Terlizzi V., Stagi S. Auxological and endocrinological features in children and adolescents with cystic fibrosis. J. Clin. Med. 2022; 11 (14): 4041. DOI: 10.3390/jcm11144041.

7. Bailey J., Krick S., Fontaine K.R. The changing landscape of nutrition in cystic fibrosis: the emergence of overweight and obesity. Nutrients. 2022; 14 (6): 1216. DOI: 10.3390/nu14061216.

8. Bass R.M., Zemel B.S., Stallings V.A. et al. Bone accrual and structural changes over one year in youth with cystic fibrosis. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2022; 28: 100297. DOI: 10.1016/j.jcte.2022.100297.

9. Putman M.S., Greenblatt L.B., Bruce M. et al. The effects of ivacaftor on bone density and microarchitecture in children and adults with cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106 (3): e1248–1261. DOI: 10.1210/clinem/dgaa890.

10. Ullal J., Kutney K., Williams K.M., Weber D.R. Treatment of cystic fibrosis related bone disease. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2021; 27: 100291. DOI: 10.1016/j.jcte.2021.100291.

11. Boyle R.L., Psoter K.J., Merlo C.A. et al. Prevalence and risk factors for low bone mineral density in adults with cystic fibrosis. JBMR Plus. 2022; 6 (11): e10666. DOI: 10.1002/jbm4.10666.

12. Gong J., Gong H., Liu Y. et al. Calcipotriol attenuates liver fibrosis through the inhibition of vitamin D receptor-mediated NF-κB signaling pathway. Bioengineered. 2022; 13 (2): 2658–2672. DOI: 10.1080/21655979.2021.2024385.

13. Zhao X.Q., Chen K., Wan H.Y. et al. Receptor genetic variations may associate with the risk of developing late fracture-related infection in the Chinese Han population. J. Immunol. Res. 2022; 2022: 9025354. DOI: 10.1155/2022/9025354.

14. Awasthi N., Awasthi S., Pandey S. Role of VDR gene polymorphisms with community acquired pneumonia in North Indian children: a case-control study. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. 2021; 12 (1): 1–8. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8044708/

15. Albu-Mohammed W.H.M., Anvari E., Fateh A. Evaluating the role of BglI rs739837 and TaqI rs731236 polymorphisms in vitamin D receptor with SARS-CoV-2 variants mortality rate. Genes (Basel). 2022; 13 (12): 2346. DOI: 10.3390/genes13122346.

16. Jafarpoor A., Jazayeri S.M., Bokharaei-Salim F. et al. VDR gene polymorphisms are associated with the increased susceptibility to COVID-19 among Iranian population: a case-control study. Int. J. Immunogenet. 2022; 49 (4): 243–253. DOI: 10.1111/iji.12585.

17. Hashemi S.M.A., Thijssen M., Hosseini S.Y. et al. Human gene polymorphisms and their possible impact on the clinical outcome of SARS-CoV-2 infection. Arch. Virol. 2021; 166 (8): 2089–2108. DOI: 10.1007/s00705-021-05070-6.

18. Laplana M., Royo J.L., Fibla J. Vitamin D receptor polymorphisms and risk of enveloped virus infection: a meta-analysis. Gene. 2018; 678: 384–394. DOI: 10.1016/j.gene.2018.08.017.

19. Castellani C., Malerba G., Sangalli A. et al. The genetic background of osteoporosis in cystic fibrosis: association analysis with polymorphic markers in four candidate genes. J. Cyst. Fibros. 2006; 5 (4): 229–235. DOI: 10.1016/j.jcf.2006.03.008.

20. Gong J., Gong H., Liu Y. et al. Calcipotriol attenuates liver fibrosis through the inhibition of vitamin D receptor-mediated NF-κB signaling pathway. Bioengineered. 2022; 13 (2): 2658–2672. DOI: 10.1080/21655979.2021.2024385.