Влияние генотипа и микрофлоры дыхательных путей на функцию легких и нутритивный статус взрослых больных муковисцидозом при длительном наблюдении

В последние годы отмечен рост числа взрослых пациентов, больных муковисцидозом (МВ), с хронической инфекцией неферментирующими грамотрицательными бактериями (НФГОБ). Однако особенности генотипа и фенотипа, структура НФГОБ, изменение чувствительности и развитие резистентности к антибактериальным препаратам у взрослых пациентов с МВ изучены недостаточно.

Целью исследования являлось установление влияния тяжести генотипа и чувствительности штаммов Achromobacter xylosoxidans к карбапенемам на динамику функционального и нутритивного статуса у взрослых пациентов с МВ за период 2016–2021 гг.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ генотипических, микробиологических данных взрослых пациентов с МВ (n = 54) за весь период наблюдения, рассмотрено их влияние на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и индекс массы тела (ИМТ) в динамике. Результаты культуральных посевов образцов мокроты подтверждены при помощи масс-спектрометра MALDI-TOF. В зависимости   от тяжести мутации пациенты распределены на 2 группы: 1-я («тяжелый» генотип) – больные, у которых выявлены 2 мутации I–III класса; 2-я («мягкий» генотип) – хотя бы 1 мутация IV–VI класса.

Результаты. У пациентов 2-й группы («мягкий» генотип) при большем сроке динамического наблюдения (2018–2021) отмечен более высокий ИМТ по сравнению с таковым у лиц 1-й группы («тяжелые» мутации): 2016 г. – 21,14 ± 3,55 vs 19,28 ± 3,13 (p = 0,163); 2017 г. – 21,27 ± 3,43 vs 18,31 ± 2,05 (p = 0,123); 2018 г. – 21,17 ± 4,00 vs 18,80 ± 2,12 (p = 0,025); 2019 г. – 21,01 ± 4,20 vs 18,55 ± 2,53 (p = 0,049); 2020 г. – 20,94 ± 4,12 vs 18,41 ± 2,15 (p = 0,050) соответственно. Возраст установления диагноза у лиц с «мягким» генотипом составил 20,36 ± 2,18 года и был выше (p = 0,042) по сравнению с таковым у пациентов с «тяжелым» генотипом – 6,27 ± 1,53 года. У всех 7 (23,3 %) умерших пациентов отмечен «тяжелый» генотип. При оценке функционального статуса по уровню ОФВ1 у пациентов с «тяжелым» и «мягким» генотипами за весь период наблюдения достоверных различий не выявлено: 2016 г. – р = 0,51; 2017 г. – р = 0,39; 2018 г. – р = 0,51; 2019 г. – р = 0,35; 2020 г. – р = 0,48 соответственно. НФГОБ составили 49,9 % от всех выделенных изолятов. У пациентов, инфицированных резистентным к карбапенемам штаммом A. xylosoxidans, отмечено более быстрое ежегодное снижение ОФВ1 (p < 0,05) по сравнению с таковым у лиц, инфицированных чувствительным штаммом.

Заключение. Таким образом, по результатам анализа у лиц с «мягким» генотипом в целом отмечен более высокий нутритивный статус. По уровню ОФВ1 у лиц с «мягким» генотипом различий в динамике по сравнению с таковыми показателями при «тяжелом» генотипе за весь период наблюдения не установлено. Отмечены также более высокая продолжительность жизни пациентов с «мягким» генотипом, несмотря на более поздний срок установления диагноза и старта терапии, развитие резистентности A. xylosoxidans к карбапенемам и неблагоприятный прогноз по динамике снижения функционального статуса.

1. Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.

2. Каширская Н.Ю., Капранова Н.И., Кондратьева Е.И. Муковисцидоз. 2-е изд. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2021.

3. Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.

4. Bareil C., Bergougnoux A. CFTR gene variants, epidemiology and molecular pathology. Arch. Pediatr. 2020; 27 (Suppl. 1): eS8–12. DOI: 10.1016/S0929-693X(20)30044-0.

5. Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr. et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179–196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.

6. Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.

7. Kerem E., Kerem B. Genotype-phenotype correlations in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1996; 22 (6): 387–395. DOI: 10.1002/(SICI)1099-0496(199612)22:6<387::AID-PPUL7>3.0.CO;2-G.

8. Ratchford T.L., Teckman J.H., Patel D.R. Gastrointestinal pathophysiology and nutrition in cystic fibrosis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 12 (9): 853–862. DOI: 10.1080/17474124.2018.1502663.

9. Шадрина В.В., Воронкова А.Ю., Старинова М.А. и др. Влияние возраста и генотипа на функцию легких у детей с муковисцидозом. Пульмонология. 2021; 31 (2): 159–166. DOI: 10.18093/08690189-2021-31-2-159-166.

10. Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Welsh M.J. Origins of cystic fibrosis lung disease. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (4): 351–362. DOI: 10.1056/NEJMra1300109.

11. Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Старинова М.А., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2020 год. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2022. Доступно на: http://ostrovaru.com/site_Registre_2020.pdf?ysclid=lglwsbaxhf18385126

12. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000; 67 (2): 117–133. DOI: 10.1159/000029497.

13. Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории: методические указания. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2006. Доступно на: https://ohranatruda.ru/upload/iblock/b8a/4293758559.pdf

14. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Проект Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: Боргес; 2016. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/2019/konsensus-2019-bez-rentgenogramm.pdf?ysclid=lglwvmojvp579731578