pulmoПульмонологияPULMONOLOGIYA0869-01892541-9617Scientific and Practical Journal “PULMONOLOGIYA” LLC10.18093/0869-0189-2023-33-3-366-373pulmo-4216Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESВлияние генотипа и микрофлоры дыхательных путей на функцию легких и нутритивный статус взрослых больных муковисцидозом при длительном наблюденииThe influence of the genotype and respiratory tract microflora on lung function and nutritional status in adult cystic fibrosis patients in long-term follow-uphttps://orcid.org/0000-0003-4678-3904ТитоваО. Н.TitovaO. N.

Титова Ольга Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-исследовательского института пульмонологии Научно-клинического исследовательского центра Первый Санкт-Петербургский ГМУ имени академика И.П. Павлова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8; тел.: (812) 338-78-40

Olga N.Titova - Doctor of Medicine, Professor, Director, Research Institute of Pulmonology, Scientific and Clinical Research Center, Academician I.P.Pavlov First St. Petersburg SMU.

Ul. L`va Tolstogo 6 – 8, Saint-Petersburg, 197022; tel.: (812) 338-78-40

titova-on@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1105-1204МахмутоваВ. Р.MakhmutovaV. R.

Махмутова Виктория Ринатовна – врач-пульмонолог пульмонологического отделения № 2 Центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии Городская многопрофильная больница № 2.

194354, Санкт-Петербург, Учебный переулок, 5; тел.: (812) 338-93-03

Viktoriya R. Makhmutova - Pulmonologist, Pulmonology Department № 2, Intensive Pulmonology and Thoracic Surgery Center, St. Petersburg City Multidisciplinary Hospital No.2

Uchebnyy per. 5, Saint-Petersburg, 194354; tel.: (812) 338-93-03

Dr.Makhmutova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2293-3739ГембицкаяТ. Е.GembitskayaT. E.

Гембицкая Татьяна Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела терапевтической пульмонологии Научно-исследовательского института пульмонологии Научно-клинического исследовательского центра Первый Санкт-Петербургский ГМУ имени академика И.П. Павлова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8; тел.: (909) 586-51-19

Tat’yana E. Gembitskaya - Doctor of Medicine, Professor, Head of the Therapeutic Pulmonology Department, Research Pulmonology Institute, Scientific and Clinical Research Center, Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg SMU.

Ul. L`va Tolstogo 6 – 8, Saint-Petersburg, 197022; tel.: (909) 586-51-19

mukoviscidoz_otd@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1487-4182ЧерменскийА. Г.ChermenskyA. G.

Черменский Алексей Георгиевич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела терапевтической пульмонологии Научно-исследовательского института пульмонологии Научно-клинического исследовательского центра Первый Санкт-Петербургский ГМУ имени академика И.П. Павлова.

194354, Санкт-Петербург, Учебный переулок, 5; тел.: (812) 338-60-78

Aleksey G. Chermenskiy - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Department of Therapeutic Pulmonology, Research Institute of Pulmonology, Scientific and Clinical Research Center, Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg SMU.

Ul. L`va Tolstogo 6 – 8, Saint-Petersburg, 197022; tel.: (812) 338-60-78

tchermenski@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6509-172XСтепаненкоТ. А.StepanenkoT. A.

Степаненко Татьяна Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая пульмонологическим отделением № 2 Центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии Городская многопрофильная больница № 2.

194354, Санкт-Петербург, Учебный переулок, 5; тел.: (812) 338-94-86

Tatyana А. Stepanenko, Candidate of Medicine, Head of the Pulmonology Department No.2, Intensive Pulmonology and Thoracic Surgery Center, St. Petersburg CMH No.2.

Uchebnyy per. 5, Saint-Petersburg, 194354; tel.: (812) 338-94-86

stepanenko-ta@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1360-6178ШкляревичН. А.ShklyarevichN. A.

Шкляревич Нина Андреевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института пульмонологии Научно-клинического исследовательского центра Первый Санкт-Петербургский ГМУ имени академика И.П. Павлова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8; тел.: (812) 338-60-78

Nina A. Shklyarevich - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Research Institute of Pulmonology, Scientific Clinical Research Center, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P.Pavlov First St. Petersburg SMU.

Ul. L`va Tolstogo 6 – 8, Saint-Petersburg, 197022; tel.: (812) 338-60-78

ninask47@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian FederationRussian FederationСанкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская многопрофильная больница № 2»РоссияSt. Petersburg City Multidisciplinary Hospital No.2Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian FederationRussian Federation202308062023333366373Copyright © Титова О.Н., Махмутова В.Р., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Степаненко Т.А., Шкляревич Н.А., 20232023Титова О.Н., Махмутова В.Р., Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Степаненко Т.А., Шкляревич Н.А.Titova O.N., Makhmutova V.R., Gembitskaya T.E., Chermensky A.G., Stepanenko T.A., Shklyarevich N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/4216

В последние годы отмечен рост числа взрослых пациентов, больных муковисцидозом (МВ), с хронической инфекцией неферментирующими грамотрицательными бактериями (НФГОБ). Однако особенности генотипа и фенотипа, структура НФГОБ, изменение чувствительности и развитие резистентности к антибактериальным препаратам у взрослых пациентов с МВ изучены недостаточно.

Целью исследования являлось установление влияния тяжести генотипа и чувствительности штаммов Achromobacter xylosoxidans к карбапенемам на динамику функционального и нутритивного статуса у взрослых пациентов с МВ за период 2016–2021 гг.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ генотипических, микробиологических данных взрослых пациентов с МВ (n = 54) за весь период наблюдения, рассмотрено их влияние на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и индекс массы тела (ИМТ) в динамике. Результаты культуральных посевов образцов мокроты подтверждены при помощи масс-спектрометра MALDI-TOF. В зависимости   от тяжести мутации пациенты распределены на 2 группы: 1-я («тяжелый» генотип) – больные, у которых выявлены 2 мутации I–III класса; 2-я («мягкий» генотип) – хотя бы 1 мутация IV–VI класса.

Результаты

Результаты. У пациентов 2-й группы («мягкий» генотип) при большем сроке динамического наблюдения (2018–2021) отмечен более высокий ИМТ по сравнению с таковым у лиц 1-й группы («тяжелые» мутации): 2016 г. – 21,14 ± 3,55 vs 19,28 ± 3,13 (p = 0,163); 2017 г. – 21,27 ± 3,43 vs 18,31 ± 2,05 (p = 0,123); 2018 г. – 21,17 ± 4,00 vs 18,80 ± 2,12 (p = 0,025); 2019 г. – 21,01 ± 4,20 vs 18,55 ± 2,53 (p = 0,049); 2020 г. – 20,94 ± 4,12 vs 18,41 ± 2,15 (p = 0,050) соответственно. Возраст установления диагноза у лиц с «мягким» генотипом составил 20,36 ± 2,18 года и был выше (p = 0,042) по сравнению с таковым у пациентов с «тяжелым» генотипом – 6,27 ± 1,53 года. У всех 7 (23,3 %) умерших пациентов отмечен «тяжелый» генотип. При оценке функционального статуса по уровню ОФВ1 у пациентов с «тяжелым» и «мягким» генотипами за весь период наблюдения достоверных различий не выявлено: 2016 г. – р = 0,51; 2017 г. – р = 0,39; 2018 г. – р = 0,51; 2019 г. – р = 0,35; 2020 г. – р = 0,48 соответственно. НФГОБ составили 49,9 % от всех выделенных изолятов. У пациентов, инфицированных резистентным к карбапенемам штаммом A. xylosoxidans, отмечено более быстрое ежегодное снижение ОФВ1 (p < 0,05) по сравнению с таковым у лиц, инфицированных чувствительным штаммом.

Заключение

Заключение. Таким образом, по результатам анализа у лиц с «мягким» генотипом в целом отмечен более высокий нутритивный статус. По уровню ОФВ1 у лиц с «мягким» генотипом различий в динамике по сравнению с таковыми показателями при «тяжелом» генотипе за весь период наблюдения не установлено. Отмечены также более высокая продолжительность жизни пациентов с «мягким» генотипом, несмотря на более поздний срок установления диагноза и старта терапии, развитие резистентности A. xylosoxidans к карбапенемам и неблагоприятный прогноз по динамике снижения функционального статуса.

In recent years, an increase in the number of patients with chronic infection with nonfermenting gram-negative bacteria (NFGNB) in adult patients with cystic fibrosis (CF) has increased. The genotype and phenotype characteristics, NFGNB structure, changes in sensitivity and the development of antibiotic resistance in adult patients have not been adequately studied.

Aim

Aim. To determine the impact of genotype severity and Achromobacter xylosoxidans sensitivity to carbapenems on the functional and nutritional status of adult cystic fibrosis patients over a period 2016 – 2021.

Materials

Materials. Retrospective analysis of genotypic and microbiological data from 54 adult CF patients and their effects on FEV1 and BMI over a period 2016 – 2021. Sputum cultures were confirmed by MALDI-TOF mass spectrometer. Depending on the severity of the mutation, the patients were divided into 2 groups: group 1 (“severe” genotype) – patients who had 2 mutations of class I – III; group 2 (“soft” genotype) – at least 1 class IV – VI mutation.

Results

Results. The group of patients with “mild” mutations had a higher BMI (kg / m2) than the group with severe mutations for a longer period of follow-up from 2018 – 2021 than in the group with severe mutations: BMI (2016) – 21.14 ± 3.55 / 19.28 ± 3.13 (p = 0.163); BMI (2017) – 21.27 ± 3.43 / 18.31 ± 2.05 (p = 0.123); BMI (2018) – 21.17 ± 4.00 / 18.80 ± 2.12 (p = 0.025); BMI (2019) – 21.01 ± 4.20 / 18.55 ± 2.53 (p = 0.049); BMI (2020) – 20.94 ± 4.12 / 18.41 ± 2.15 (p = 0.050). Age at diagnosis was 20.36 ± 2.18 years for “mild” genotypes and was higher (p = 0.042) than for “severe” genotypes (6.27 ± 1.53 years). All 7 patients who died (100%) were in the “severe” genotype group (23.3%). Functional status assessment showed no differences in FEV1 over 6 years between the “severe” and “mild” genotype groups: FEV1 (2016) – p = 0.51; FEV1 (2017) – p = 0.39; FEV1 (2018) – p = 0.51; FEV1 (2019) – p = 0.35; FEV1 (2020) – p = 0.48. Nonfermenting Gram-negative bacteria accounted for 49.9% of the isolated microorganisms. The group of carbapenem-resistant Achromobacter xylosoxidans lost the FEV1 level faster every year for 6 years (p < 0.05) compared to the group of the sensitive variant.

Conclusion

Conclusion. In general, patients with the “mild” genotype have higher nutritional status and do not differ from patients with the “severe” genotype in terms of FEV1. The survival rate of patients with the “mild” genotype patients survival rate is higher, despite the later diagnosis and start of treatment. Development of carbаpenem resistance in Achromobacter xylosoxidans is associated with an unfavorable prognosis of the functional status decline.

муковисцидозAchromobacter xylosoxidansгенотипобъем форсированного выдоха за 1-ю секундулетальностьантибактериальная резистентностькарбапенемыcystic fibrosisAchromobacter xylosoxidansgenotypeforced expiratory volume in 1 secondmortalityantibacterial resistancecarbapenemsИсследование проводилось без участия спонсоровThis study was not sponsoredReferencesCastellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (1): 129–140. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9.Каширская Н.Ю., Капранова Н.И., Кондратьева Е.И. Муковисцидоз. 2-е изд. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2021.Kashirskaya N.Ju., Kapranova N.I., Kondratyeva E.I. [Cystic fibrosis]. 2rd Edn. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2021.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.Marson F.A.L., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (8): e37–38. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30188-6.Bareil C., Bergougnoux A. CFTR gene variants, epidemiology and molecular pathology. Arch. Pediatr. 2020; 27 (Suppl. 1): eS8–12. DOI: 10.1016/S0929-693X(20)30044-0.Bareil C., Bergougnoux A. CFTR gene variants, epidemiology and molecular pathology. Arch. Pediatr. 2020; 27 (Suppl. 1): eS8–12. DOI: 10.1016/S0929-693X(20)30044-0.Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr. et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179–196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.Castellani C., Cuppens H., Macek M. Jr. et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 7 (3): 179–196. DOI: 10.1016/j.jcf.2008.03.009.Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.Sosnay P.R., Siklosi K.R., Van Goor F. et al. Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat. Genet. 2013; 45 (10): 1160–1167. DOI: 10.1038/ng.2745.Kerem E., Kerem B. Genotype-phenotype correlations in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1996; 22 (6): 387–395. DOI: 10.1002/(SICI)1099-0496(199612)22:6<387::AID-PPUL7>3.0.CO;2-G.Kerem E., Kerem B. Genotype-phenotype correlations in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1996; 22 (6): 387–395. DOI: 10.1002/(SICI)1099-0496(199612)22:6<387::AID-PPUL7>3.0.CO;2-G.Ratchford T.L., Teckman J.H., Patel D.R. Gastrointestinal pathophysiology and nutrition in cystic fibrosis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 12 (9): 853–862. DOI: 10.1080/17474124.2018.1502663.Ratchford T.L., Teckman J.H., Patel D.R. Gastrointestinal pathophysiology and nutrition in cystic fibrosis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 12 (9): 853–862. DOI: 10.1080/17474124.2018.1502663.Шадрина В.В., Воронкова А.Ю., Старинова М.А. и др. Влияние возраста и генотипа на функцию легких у детей с муковисцидозом. Пульмонология. 2021; 31 (2): 159–166. DOI: 10.18093/08690189-2021-31-2-159-166.Shadrina V.V., Voronkova A.Yu., Starinova M.A. et al. [The age and genotype influence on lung function in children with cystic fibrosis]. Pul’monologiya. 2021; 31 (2): 159–166. DOI: 10.18093/0869-01892021-31-2-159-166 (in Russian).Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Welsh M.J. Origins of cystic fibrosis lung disease. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (4): 351–362. DOI: 10.1056/NEJMra1300109.Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Welsh M.J. Origins of cystic fibrosis lung disease. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (4): 351–362. DOI: 10.1056/NEJMra1300109.Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Старинова М.А., ред. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2020 год. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2022. Доступно на: http://ostrovaru.com/site_Registre_2020.pdf?ysclid=lglwsbaxhf18385126Kondratyeva E.I., Krasovskiy S.A., Starinova M.A. et al. [Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2020]. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2022. Available at: http://ostrovaru.com/site_Registre_2020.pdf?ysclid=lglwsbaxhf18385126 (in Russian).Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000; 67 (2): 117–133. DOI: 10.1159/000029497.Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000; 67 (2): 117–133. DOI: 10.1159/000029497.Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории: методические указания. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2006. Доступно на: https://ohranatruda.ru/upload/iblock/b8a/4293758559.pdf[Technique for collecting and transporting biomaterials to microbiological laboratories: guidelines]. Moscow: Federal’nyy centr gigieny i epidemiologii Rospotrebnadzora; 2006/ Available at: https://ohranatruda.ru/upload/iblock/b8a/4293758559.pdf (in Russian).Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., ред. Проект Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.: Боргес; 2016. Доступно на: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/2019/konsensus-2019-bez-rentgenogramm.pdf?ysclid=lglwvmojvp579731578Kondratyeva E.I., Kashirskaya N.Ju., Kapranov N.I. [National consensus project “Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy”]. Moscow: Borges; 2016. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/2019/konsensus-2019-bez-rentgenogramm.pdf?ysclid=lglwvmojvp579731578 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.