Влияние раннего назначения тоцилизумаба на прогрессирование дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19

Оптимальный интервал для начала терапии тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) не определен. Целью исследования явилась оценка эффективности назначения тоцилизумаба в зависимости от продолжительности стойкой гипертермии > 38 °С у пациентов с пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus 2), получающих терапию тоцилизумабом согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации (версия на момент включения в исследование). Материалы и методы. В период с мая 2020 по май 2021 г. проведено ретроспективное когортное исследование с участием госпитализированных пациентов (n = 163) с SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонией. Пациенты были ретроспективно распределены на 2 группы в зависимости от времени назначения тоцилизумаба (≤ 7 (n = 61) или ≥ 8 (n = 102) дней от начала заболевания). Результаты. У пациентов, получивших тоцилизумаб в первые 7 дней, ниже необходимость в СРАР-терапии (поддержание постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continuous Positive Airway Pressure – СРАР)) (отношение рисков (ОР) – 0,129 (0,039–0,430); р = 0,001) на 3-и сутки после терапии тоцилизумабом; выше вероятность снижения объема поражения легких по данным компьютерной томографии > 25 % через 1 нед. после применения тоцилизумаба (OP – 1,065 (1,036–1,093); р = 0,001); ниже вероятность насыщения гемоглобина кислородом < 92 % на 3-й (OP – 0,807 (0,750–0,869); р = 0,001) и 7-й (OP – 0,825 (0,772–0,883); р = 0,001) дни после терапии тоцилизумабом. При необходимости в СРАР-терапии на 3-й день после введения тоцилизумаба каждый день задержки назначения препарата увеличивал риск неблагоприятного исхода в 18 раз (OP – 18,24 (5,328–62,438); р = 0,001). Продолжительность госпитализации была значимо ниже в группе раннего назначения препарата, чем в группе позднего назначения (10 (8,5–15) дней vs 13,5 (10–18) дня соответственно; р = 0,02). Летальность в группах была одинаковой (5 (8,2 %) vs 6 (5,9 %) пациентов соответственно; р = 0,748). Заключение. У пациентов с COVID-19 при развитии системного воспаления и поражения легких назначение тоцилизумаба в первые 7 дней от начала заболевания по сравнению с более поздним назначением может предотвратить необходимость эскалации респираторной поддержки и ускорить выздоровление.

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мержоева З.М. и др. Практические рекомендации по кислородотерапии и респираторной поддержке пациентов с COVID-19 на дореанимационном этапе. Пульмонология. 2020; 30 (2): 15–163. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-2-151-163.

2. Yang X., Yu Y., Xu J. et. al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (5): 475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

3. Зарянова Е.А., Осипова Г.Л., Осипова В.В. Респираторные вирусные инфекции, SARS-CoV-2 и хроническая обструктивная болезнь легких. Пульмонология. 2022; 32 (4): 616–625. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-616-625.

4. Клыпа Т.В., Бычинин М.В., Мандель И.А. и др. Клиническая характеристика пациентов с COVID-19, поступающих в отделение интенсивной терапии. Предикторы тяжелого течения. Клиническая практика. 2020; 11 (2): 6–20. DOI: 10.17816/clinpract34182.

5. De Stefano L., Bobbio-Pallavicini F., Manzo A. et al. A “window of therapeutic opportunity” for anti-cytokine therapy in patients with coronavirus disease 2019. Front. Immunol. 2020; 11: 572635. DOI: 10.3389/fimmu.2020.572635.

6. Murthy H., Iqbal M., Chavez J.C., Kharfan-Dabaja M.A. Cytokine release syndrome: current perspectives. Immunotargets Ther. 2019; 8: 43–52. DOI: 10.2147/ITT.S202015.

7. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020; 46 (5): 846–848. DOI: 10.1007/s00134-020-05991-x.9.

8. Ramos-Casals M., Brito-Zeron P., Lopez-Guillermo A. et al. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014; 383 (9927): 1503–1516. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61048-X.

9. Karakike E., Giamarellos-Bourboulis E.J. Macrophage activation-like syndrome: a distinct entity leading to early death in sepsis. Front. Immunol. 2019; 10: 55. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00055.

10. Luo P., Liu Y., Qiu L. et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: a single center experience. J. Med. Virol. 2020; 92 (7): 814–818. DOI: 10.1002/jmv.25801.

11. Stone J.H., Frigault M.J., Serling-Boyd N.J. et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383 (24): 2333–2344. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836.

12. Malgie J., Schoones J.W., Pijls B.G. Decreased mortality in COVID-19 patients treated with Tocilizumab: a rapid systematic review and meta-analysis of observational studies. Clin. Infect. Dis. 2021: 72 (11): e742–749. DOI: 10.1093/cid/ciaa1445.

13. Hernández-Mora M.G., Cabello Úbeda A., Prieto-Pérez L. et al. Compassionate use of tocilizumab in severe SARS-CoV2 pneumonia. Int. J. Infect. Dis. 2021; 102: 303–309. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.10.045.

14. Sinha P., Mostaghim A., Bielick C.G. et al. Early administration of interleukin-6 inhibitors for patients with severe COVID-19 disease is associated with decreased intubation, reduced mortality, and increased discharge. Int. J. Infect. Dis. 2020; 99: 28–33. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.07.023.

15. Angriman F., Ferreyro B.L., Burry L. et al. Interleukin-6 receptor blockade in patients with COVID-19: placing clinical trials into context. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (6): 655–664. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00139-9.

16. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021; 397 (10285): 1637–1645. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

17. Winthrop K.L., Mariette X. To immunosuppress: whom, when and how? That is the question with COVID-19. Ann. Rheum. Dis. 2020; 79 (9): 1129–1131. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218694.

18. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID 19). Версия 14 (27.12.2021). Доступно на: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ai/doc/1213/attach/vmr_COVID-19_V14_27-12-2021.pdf

19. Klopfenstein T., Conrozier T., Kadiane-Oussou N.J. et al. Is there still a place for tocilizumab in Coronavirus disease 2019? Open Forum Infect. Dis. 2021; 8 (2): ofab013. DOI: 10.1093/ofid/ofab013.

20. Fisher M.J., Raymundo L.A.M., Monteforte M. et al. Tocilizumab in the treatment of critical COVID-19 pneumonia: A retrospective cohort study of mechanically ventilated patients. Int. J. Inf. Dis. 2021; 103: 536–539. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.12.021.

21. Gupta S., Wang W., Hayek S.S. et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with COVID-19. JAMA Intern. Med. 2021; 181: 41–51. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.6252.

22. REMAP-CAP Investigators; Gordon A.C., Mouncey P.R., Al-Beidh F. et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically Ill patients with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (16): 1491–1502. 10.1056/nejmoa2100433.

23. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

24. Mariette X., Hermine O., Tharaux P.L. et al. Effectiveness of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19: a follow-up of the CORIMUNO-TOCI-1 randomized clinical trial. JAMA Intern. Med. 2021; 181 (9): 1241–1243. DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.2209.

25. WHO rapid evidence appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) working group; Shankar-Hari M., Vale C.L., Godolphin P.J. et al. Association between administration of IL-6 antagonists and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2021; 326 (6): 499–518. DOI: 10.1001/jama.2021.11330.

26. Caricchio R., Gallucci M., Dass C. et al. Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm. Ann. Rheum. Dis. 2021; 80 (1): 88–95. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218323.

27. Durán-Méndez A., Aguilar-Arroyo A.D., Vivanco-Gómez E. et al. Tocilizumab reduces COVID-19 mortality and pathology in a dose and timing-dependent fashion: a multi-centric study. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 19728. DOI: 10.1038/s41598-021-99291-z.

28. Rubio-Rivas M., Forero C.G., Mora-Luján J.M. et al. Beneficial and harmful outcomes of tocilizumab in severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2021; 41 (11): 884–906. DOI: 10.1002/phar.2627.

29. Moreno Diaz R., Amor García M.A., Teigell Muñoz F.J. et al. Does timing matter on tocilizumab administration? Clinical, analytical and radiological outcomes in COVID-19. Eur. J. Hosp. Pharm. 2022; 29 (6): 340–345. DOI: 10.1136/ejhpharm-2020-002669.

30. Khiali S., Entezari-Maleki T. Tocilizumab in COVID-19 management: addressing time of starting treatment. Eur. J. Hosp. Pharm. 2023; 30 (2): e9. DOI: 10.1136/ejhpharm-2021-003149.

31. Moiseev S., Avdeev S., Tao E. et al. Neither earlier nor late tocilizumab improved outcomes in the intensive care unit patients with COVID-19 in a retrospective cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2023; 82 (1): e3. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-219265.

32. Фомина Д.С., Потешкина Н.Г., Белоглазова И.П. и др. Сравнительный анализ применения тоцилизумаба при тяжелых COVID-19-ассоциированных пневмониях у пациентов разных возрастных групп. Пульмонология. 2020; 30 (2): 164–172. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-2-164-172.

33. Nuñez-Ramos J.A., Forero Illera E., Quintero Barrios J.L. et al. Prognostic factors in hospitalized COVID-19 patients at the start of the pandemic in Colombia: a retrospective cohort study. Cureus. 2021; 13 (5): e14865. DOI: 10.7759/cureus.14865.

34. Круглова Т.С., Фомина Д.С., Потешкина Н.Г. и др. Критерии оптимального применения блокаторов рецепторов интерлейкина-6 у пациентов с COVID-19. Терапевтический архив. 2021; 93 (11): 1316–1324. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201248.

35. Mohiuddin Chowdhury A.T.M., Kamal A., Abbas K.U. et al. Efficacy and outcome of remdesivir and tocilizumab combination against dexamethasone for the treatment of severe COVID-19: a randomized controlled trial. Front. Pharmacol. 2022; 13: 690726. DOI: 10.3389/fphar.2022.690726.