Роль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19

В период пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus 2), перед наукой и общественным здравоохранением поставлены сложные задачи. Проблема лечения COVID-19 по-прежнему актуальна, в связи с этим необходимо детально изучать патогенез COVID-19, в т. ч. участие в нем тучных клеток (ТК) и их специфических протеаз.

Целью исследования явилось уточнение роли протеаз ТК – химазы, триптазы и карбоксипептидазы А3 (CPA3) – в развитии поражения легких у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы. В исследование включены образцы аутопсийного материала легких, полученные от пациентов (n = 30), умерших после COVID-19 тяжелого течения, и пациентов (n = 9) контрольной группы с последующей подготовкой гистологических препаратов, анализом протеазного профиля и дегрануляционной активности ТК. Также проводился анализ некоторых демографических и клинико-лабораторных показателей.

Результаты. У пациентов с COVID-19 среднее количество триптаза-позитивных ТК без признаков дегрануляции и общее количество CPA3позитивных ТК было статистически значимо выше, а фрагментов триптаза- и CPA3-позитивных ТК – ниже. Установлены отрицательные корреляционные связи между количеством триптаза-позитивных ТК и содержанием эритроцитов крови в общем анализе крови (ОАК). Установлена отрицательная корреляция количества недегранулирующих триптаза-позитивных ТК с содержанием гемоглобина по результатам ОАК. Установлены положительные корреляции триптаза-позитивных ТК с содержанием лейкоцитов и эозинофилов в ОАК и отрицательные – между количеством CPA3-позитивных клеток и содержанием тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между количеством совместно прилежащих, а также фрагментов триптаза-позитивных ТК с показателем скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Обнаружена отрицательная корреляция между количеством CPA3-позитивных ТК без признаков дегрануляции и уровнем С-реактивного белка крови. У пациентов с COVID-19 обнаружена сниженная дегрануляционная активность триптаза-позитивных ТК наряду с повышенным представительством CPA3-позитивных. Отмечены некоторые возрастные тенденции и связи с лабораторными показателями. Рассматривается потенциальное участие ТК в развитии анемии и тромбоцитопении, установлены связи триптаза-позитивных ТК с уровнем лейкоцитов и эозинофилов периферической крови, а также СОЭ.

Заключение. Полученные результаты весьма противоречивы. Многие аспекты участия ТК и их протеаз в патогенезе COVID-19 остаются неясными, что обусловливает необходимость проведения исследований на более крупных когортах пациентов.

1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf [Дата обращения: 15.07.22].

2. Theoharides T.C. Potential association of mast cells with coronavirus disease 2019. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 126 (3): 217–218. DOI: 10.1016/j.anai.2020.11.003.

3. Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in MCs activation syndrome. Int. J. Infect. Dis. 2020; 100: 327–332. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.016.

4. Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00620.

5. Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I. et al. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 183–187. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA2.

6. Jing H., Liu L., Zhou J., Yao H. Inhibition of C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10) protects mice from cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease. Med. Sci. Monit. 2018; 24: 5748–5753. DOI: 10.12659/MSM.909864.

7. Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V. et al. Possible unexplored aspects of COVID-19 pathogenesis: the role of Carboxypeptidase A3. Int. J. Biomed. 2022; 12 (2): 179–182. DOI: 10.21103/Article12(2)_RA1.

8. Nagashima S., Dutra A.A., Arantes M.P. et al. COVID-19 and lung mast cells: the kallikrein-kinin activation pathway. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (3): 1714. DOI: 10.3390/ijms23031714.

9. Lam H.Y., Tergaonkar V., Kumar A.P., Ahn K.S. Mast cells: Therapeutic targets for COVID-19 and beyond. IUBMB Life. 2021; 73 (11): 1278–1292. DOI: 10.1002/iub.2552.

10. Elieh Ali Komi D., Wöhrl S., Bielory L. Mast cell biology at molecular level: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020; 58 (3): 342–365. DOI: 10.1007/s12016-019-08769-2.

11. Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E. et al. COVID-19, mast cells, cytokine storm, psychological stress, and neuroinflammation. Neuroscientist. 2020; 26 (5-6): 402–414. DOI: 10.1177/1073858420941476.

12. Theoharides T.C. COVID-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors. 2020; 46 (3): 306–308. DOI: 10.1002/biof.1633.

13. Kosanovic D., Luitel H., Dahal B.K. et al. Chymase: a multifunctional player in pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 1084–1094. DOI: 10.1183/09031936.00018215.

14. Banin I.N., Budnevsky A.V., Grechkin V.I. et al. The experience of surfactant therapy in severe COVID-19 pneumonia: a case report. Int. J. Biomed. 2021; 11 (2): 177–180. DOI: 10.21103/Article11(2)_CR1.

15. Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Авдеев С.Н. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома (Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»). Анестезиология и реаниматология. 2020; (2): 5–39. DOI: 10.17116/anaesthesiology20200215.

16. ARDS Definition Task Force, Ranieri V.M., Rubenfeld G.D. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA. 2012; 307 (23): 2526–2533. DOI: 10.1001/jama.2012.5669.

17. Buchwalow I.B., Boecker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Berlin: Springer; 2010.

18. Atiakshin D., Buchwalow I., Samoilova V., Tiemann M. Tryptase as a polyfunctional component of mast cells. Histochem. Cell Biol. 2018; 149 (5): 461–477. DOI: 10.1007/s00418-018-1659-8.

19. Atiakshin D., Buchwalow I., Tiemann M. Mast cell chymase: morphofunctional characteristics. Histochem. Cell Biol. 2019; 152 (4): 253–269. DOI: 10.1007/s00418-019-01803-6.

20. Шишкина В.В., Клочкова С.В., Алексеева Н.Т. и др. Триптазный профиль популяции тучных клеток кожи крыс при раневом процессе. Журнал анатомии и гистопатологии. 2020; 9 (4): 84–89. DOI: 10.18499/2225-7357-2020-9-4-84-89.

21. Motta Junior J.D.S., Miggiolaro A.F.R.D.S., Nagashima S. et al. Mast cells in alveolar septa of COVID-19 patients: a pathogenic pathway that may link interstitial edema to immunothrombosis. Front. Immunol. 2020; 11: 574862. DOI: 10.3389/fimmu.2020.574862.

22. Zhou Z., Ren L., Zhang L. et al. Heightened Innate Immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883–890.e2. DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.017.

23. Gebremeskel S., Schanin J., Coyle K.M. et al. Mast cell and eosinophil activation are associated with COVID-19 and TLR-mediated viral inflammation: Implications for an Anti-Siglec-8 antibody. Front. Immunol. 2021; 12: 650331. DOI: 10.3389/fimmu.2021.650331.

24. Tan J., Anderson D.E., Rathore A.P.S. et al. Signatures of mast cell activation are associated with severe COVID-19. MedRxiv. 2021; 2021.05.31.21255594. DOI: 10.1101/2021.05.31.21255594.

25. Soria-Castro R., Meneses-Preza Y.G., Rodríguez-Lopez G.M. et al. Severe COVID-19 is marked by dysregulated serum levels of carboxypeptidase A3 and serotonin. J. Leukoc. Biol. 2021; 110 (3): 425–431. DOI: 10.1002/JLB.4HI0221-087R.

26. Afrin L.B. Presentation, diagnosis, and management of mast cell activation syndrome. In: Murray D.B., ed. Mast cells: Phenotypic features, biological functions and role in immunity. Hauppoge: Nova Science Publishers; 2013: 155–232. Available at: https://www.jillcarnahan.com/downloads/MCAS-Afrin.pdf [Accessed: July 10, 2022].

27. Vliagoftis H., Lacy P., Luy B. et al. Mast cell tryptase activates peripheral blood eosinophils to release granule-associated enzymes. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 135 (3): 196–204. DOI: 10.1159/000081304.

28. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020; 506: 145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

29. Zhao X., Wang K., Zuo P. et al. Early decrease in blood platelet count is associated with poor prognosis in COVID-19 patients-indications for predictive, preventive, and personalized medical approach. EPMA J. 2020; 11 (2): 139–145. DOI: 10.1007/s13167-020-00208-z.