Феномен аутореактивности в патогенезе сочетания бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Современная концепция формирования бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) предполагает ведущую роль иммуноопосредованных реакций с вовлечением как истинного воспалительного, так и аутоиммунного компонентов патогенеза. Целью исследования явилась оценка процессов аутореактивности у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания (БА и ХОБЛ), а также при сочетании указанных патологий (Asthma-COPD Overlap - ACO). Материалы и методы. В исследование принимали участие пациенты (n = 155; средний возраст пациентов — 49 ± 17 лет) с БА, ХОБЛ и ACO. Исследование проводилось модифицированным методом количественного иммуноферментного анализа для детекции иммуноглобулина (Ig) E-, IgG4-аутоантител (ААТ) с использованием коммерческих тканевых антигенов (ТАГ) эпителиального кератина, коллагена III и VI типов, миозина и эластина (Sigma, США), конъюгатов моноклональных анти-IgE или анти-IgG4-антител, IgE- и IgG4-референс-реагентов (Dr. Fooke, Германия). Результаты. Показано, что при присоединении к БА симптомов ХОБЛ достоверно повышается содержание IgE-ААТ к ТАГ эпителиального кератина, коллагена III и VI типов и миозина, что ассоциировалось с высокой частотой выявления данных антител, особенно при тяжелом течении заболевания (50—80 %). Уровень IgE-ААТ к миозину возрастал у пациентов с ACO в сравнении с таковым при БА и составил максимальные значения у пациентов с ХОБЛ. Напротив, отмечена обратная тенденция снижения частоты встречаемости и концентрации IgG4-ААТ в зависимости от тяжести течения заболевания. Так, по мере выраженности обструктивных изменений отмечалось значимое снижение уровня IgG4-ААТ к коллагенам III и VI типов и эластину до исчезновения последних при ХОБЛ и АСО. Выявлена обратная корреляция (r = —0,38; —0,61) IgE- и IgG4-ААТ к коллагену VI и III типов, эластину и миозину. При сравнении спирометрических показателей установлена обратная корреляция между повышенным содержанием IgE-ААТ к ТАГ коллагена III типа и скоростными параметрами легочной вентиляции (R = —0,79; p = 0,01), что позволяет рассматривать данные IgE-ААТ как фактор прогрессирующего течения БА в сочетании с ХОБЛ, ассоциированного со значимым уровнем снижения бронхиальной проходимости. Заключение. Детекция IgE и IgG4-ААТ к ТАГ коллагена, эластина и миозина может быть использована для клинико-иммунологического мониторинга течения БА и ХОБЛ, особенно при сочетанном фенотипе данных заболеваний (АСО). Повышение уровня IgE-ААТ к ТАГ может служить одним из иммунологических маркеров выраженности процессов ремоделирования в бронхиальной стенке, что подтверждается показанным усилением IgE-опосредованного иммунного ответа к ТАГ миозина и эластина у пациентов с тяжелым течением заболевания. Разработанный метод оценки содержания ААТ к ТАГ может быть предложен в качестве одного из прогностических маркеров в ранней диагностике неблагоприятного течения БА, особенно при сочетании БА и ХОБЛ и использован в качестве лабораторного критерия контроля над течением заболевания при принятии индивидуализированных решений о фармакотерапии и тактике ведения пациентов.

1. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017; 390 (10100): 1211-1259. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2.

2. Global Health Estimates 2016: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2016. Geneva: World Health Organization; 2018.

3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2018. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/01/2018-GINA.pdf

4. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9 (1): 963-974. DOI: 10.2147/COPD.S67283.

5. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G. et al. Overall asthma control: The relationship between current control and future risk. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (3): 600-608.e6. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.11.033.

6. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Русский медицинский журнал. 2014; 22 (5): 331-346.

7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2018. Available at: http://goldcopd.org/

8. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (9): 691-706. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30293-X.

9. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report. Allergy. 2004; 59 (5): 469-478. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00526.x.

10. Agache I., Strasser D.S., Pierlot G.M. et al. Monitoring inflammatory heterogeneity with multiple biomarkers for multidimensional endotyping of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (1): 442-445. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.08.027.

11. Hollander Z., DeMarco M.L., Sadatsafavi M. et al. Biomarker development in COPD: moving from p values to products to impact patient care. Chest. 2017; 151 (2): 455-467. DOI: 10.1016/j.chest.2016.09.012.

12. Celli B.R., Locantore N., Tal-Singer R. et al. Emphysema and extrapulmonary tissue loss in COPD: a multi-organ loss of tissue phenotype. Eur. Respir. J. 2018; 51 (2): 1702146. DOI: 10.1183/13993003.02146-2017.

13. Suzuki M., Makita H., Konno S. et al. Asthma-like features and clinical course of chronic obstructive pulmonary disease. An analysis from the Hokkaido COPD Cohort Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 194 (11): 1358-1365. DOI: 10.1164/rccm.201602-0353OC.

14. Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., Calverley P.M.A. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur. Respir. J. 2016, 47 (5): 1374-1382. DOI: 10.1183/13993003.01370-2015.

15. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat. Med. 2012; 18 (5): 716-725. DOI: 10.1038/nm.2678.

16. Busse W.W., Banks-Schlegel S., Wenzel S.E. Pathophysiology of severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 106 (6): 1033-1042. DOI: 10.1067/mai.2000.111307.

17. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma - present in most, absent in many. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 (1): 57-65. DOI: 10.1038/nri3786.

18. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: согласительный документ Испанского общества пульмонологов и торакальных хирургов. Пульмонология. 2013; (1): 13-19.

19. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma - COPD Overlap Syndrome (ACOS). Based on Global Strategy for Asthma Management and Prevention and Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/11/GINA_GOLD_ACOS_2014-wms.pdf

20. Louie S., Zeki A.A., Schivo M. et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2013; 6 (2): 197-219. DOI: 10.1586/ecp.13.2.

21. Sin D.D., Miravitilles M., Mannino D.M. et al. What is asthma-COPD overlap syndrome? Towards a consensus definition from a round table discussion. Eur. Respir. J. 2016; 48 (3): 664-673. DOI: 10.1183/13993003.00436-2016.

22. Generoso А., Oppenheimer J. Asthma/obstructive pulmonary disease overlap: update on definition, biomarkers, and therapeutics. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2020; 20 (1): 43-47. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000596.

23. Inoue H., Nagase T., Morita S. et al. Prevalence and characteristics of asthma-COPD overlap syndrome identified by a stepwise approach. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 1803-1810. DOI: 10.2147/COPD.S133859.

24. Cosio B.G., Soriano J.B., Ldpez-Campos J.L. et al. Defining the asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort. Chest. 2016; 149 (1): 45-52. DOI: 10.1378/chest.15-1055.

25. Putcha N., Wise R.A. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: nothing new under the sun. Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2016; 36 (3): 515528. DOI: 10.1016/j.iac.2016.03.003.

26. Agusti A., Calverley P.M., Celli B. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir. Res. 2010; 11 (1): 122. DOI: 10.1186/1465-9921-11-122.

27. Benacerraf B. The antigen city of altered autologous proteins a mechanism of autoimmune reactions. Ann. N. J. Acad. Sci. 1965; 124: 126.

28. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., ред. Многоликая бронхиальная астма: диагностика, лечение и профилактика. СПб: Нордмед-Издат; 2011.

29. Mukherjee M., Nair P. Autoimmune responses in severe asthma. Allergy Asthma Immunol. Res. 2018; 10 (5): 428-447. DOI: 10.4168/aair.2018.10.5.428.

30. Nahm D.H., Lee Y.E., Yim E.J. et al. Identification of cytok-eratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165 (11): 1536-1539. DOI: 10.1164/rccm.200201-009OC.

31. Brandsma C.A., Kerstjens H.A., Geerlings M. et al. The search for autoantibodies against elastin, collagen and decorin in COPD. Eur. Respir. J. 2011; 37 (5): 1289-1292. DOI: 10.1183/09031936.00116710.

32. Kariyawasam H.H., Semitekolou M., Robinson D.S., Xanthou G. Activin-A: a novel critical regulator of allergic asthma. Clin. Exp. Allergy. 2011; 41 (11): 1505—1514. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03784.x.

33. Гервазиева В.Б., Самойликов П.В., Сверановская В.В. IgE-аутоантитела у больных атопическим дерматитом. Патологическая физиология и экспериементальная терапия. 2009; (1): 19—22.

34. Agusti A., Edwards L.D., Celli B. et al. Characteristics, stability and outcomes of the 2011 GOLD COPD groups in the ECLIPSE cohort. Eur. Respir. J. 2013; 42 (3): 636—646. DOI: 10.1183/09031936.00195212.

35. Ierodiakonou D., Postma D.S., Koppelman G.H. et al. TGF-^1 polymorphisms and asthma severity, airway inflammation, and remodeling. J. Allergy din. Immunol. 2013; 131 (2): 582—585. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.08.013.

36. Karagiannidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114 (6): 1425—1433. DOI: 10.1016/j.jaci.2004.07.014.

37. Packard T.A., Li Q.Z., Cosgrove G.P. et al. COPD is associated with production of autoantibodies to a broad spectrum of self-antigens, correlative with disease phenotype. Immunol. Res. 2013; 55 (1—3): 48—57. DOI: 10.1007/s12026-012-8347-x.

38. Low Т.В., Greene C.M., O'Neill S.J., McElvanev G.M. Quantification and evaluation of the role of antielastin autoantibodies in the emphysematous lung. Pulm. Med. 2011; 2011: 826160. DOI: 10.1155/2011/826160.