Оценка маркеров воспаления и коагуляционного гемостаза у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией с сопутствующей гиперхолестеринемией

За последнее десятилетие изменилась характеристика пациентов с идиопатической (ИЛГ) и хронической тромбоэмболической (ХТЭЛГ) легочной гипертензией: увеличился возраст на момент дебюта заболевания, расширился спектр коморбидной патологии. Представляется актуальным изучение вклада дислипидемии в характер воспалительных и коагуляционных нарушений у данных пациентов. Целью исследования явилась оценка воспалительных и коагуляционных нарушений у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ в зависимости от выраженности дислипидемии. Материалы и методы. В исследование включены пациенты с ИЛГ (n = 22) и неоперабельной ХТЭЛГ (n = 6), осложненной гиперхолестеринемией (уровень общего холестерина (ОХС) > 5,8 ммоль / л). Группа контроля (n = 20) состояла из здоровых добровольцев с нормальным уровнем ОХС. Уровни сывороточных цитокинов – интерлейкина (IL)-2, -4, -5, -6, -10, -12, интерферона (IFN)-γ определялись с помощью мультиплексного флюоресцентного анализатора GEN-PROBE (Luminex 200) c набором Bio-Plex Precision Pro. Уровень фактора Виллебранда определялся методом иммунотурбидиметрии при помощи набора STA-Liatest VWF: Ag. Проводилась оценка уровней D-димера, фибриногена, С-реактивного белка, общий анализ крови. Результаты. У пациентов с ХТЭЛГ выявлен более низкий уровень IL-2 и более выраженные признаки хронической сердечной недостаточности по сравнению с группой ИЛГ. У больных ИЛГ и ХТЭЛГ при показателе ОХС > 6,5 ммоль / л выявлены тесные положительные корреляционные связи между уровнями IL-10, -4, -12 и частотой синкопальных состояний, IFN-γ и значением сердечного индекса (СИ), умеренная отрицательная корреляционная связь между уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и средним давлением в легочной артерии (ДЛАср.). Выявлены корреляционные связи, показывающие снижение количества тромбоцитов, тромбокрита при повышении ДЛАср. и среднего давления в правом предсердии (ПП) при увеличении диаметра правой ветви легочной артерии; повышение уровня D-димера при увеличении площади ПП, размера правого желудочка, степени трикуспидальной регургитации и снижении СИ. Заключение. Значимых различий в уровне воспалительных и коагуляционных маркеров, за исключением IL-2, у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ не обнаружено. Дислипидемия сопровождается активацией воспаления. Для определения прогностической ценности снижения уровней ЛПВП у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ требуются дальнейшие исследования.

идиопатическая легочная гипертензия, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, воспаление, коагуляционный гемостаз, гиперхолестеринемия

1. Yuan J.X., Rubin L.J. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: the need for multiple hits. Circulation. 2005; 111 (5): 534–538. DOI: 10.1161/01.CIR.0000156326.48823.55.

2. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2003; 22 (2): 358–363. DOI: 10.1183/09031936.03.00038903.

3. Blum L.K., Cao R.R.L., Sweatt A.J. et al. Circulating plasmablasts are elevated and produce pathogenic anti-endothelial cell autoantibodies in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur. J. Immunol. 2018; 48 (5): 874–884. DOI: 10.1002/eji.201747460.

4. Мартынюк Т.В., Зыков К.А., Антонова О.Ю. и др. Влияние бозентана на клинический статус и клеточное звено иммунитета у больных идиопатической легочной гипертензией. Терапевтический архив. 2013; 85 (1): 25–31.

5. Tuder R.M., Groves B., Badesch D.B., Voelkel N.F. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am. J. Pathol. 1994; 144 (2): 275–285.

6. Frid M.G., Brunetti J.A., Burke D.L. et al. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling requires recruitment of circulating mesenchymal precursors of a monocyte/macrophage lineage. Am. J. Pathol. 2006; 168 (2): 659–669. DOI: 10.2353/ajpath.2006.050599.

7. Perros F., Dorfmuller P., Souza R. et al. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2007; 29 (5): 937–943. DOI: 10.1183/09031936.00104706.

8. Stenmark K.R., Davie N.J., Reeves J.T., Frid M.G. Hypoxia, leukocytes, and the pulmonary circulation. J. Appl. Physiol. 2005; 98 (2): 715–721. DOI: 10.1152/japplphysiol.00840.2004.

9. Tuder R.M., Marecki J.C., Richter A. et al. Pathology of pulmonary hypertension. Clin. Chest Med. 2007; 28 (1): 23–42. DOI: 10.1016/j.ccm.2006.11.010.

10. Наконечников C.Н., Зыков К.А., Мартынюк Т.В. и др. Профиль провоспалительных маркеров у пациентов с различными формами легочной гипертензии. Системные гипертензии. 2010; (3): 61–66.

11. Наконечников С.Н., Зыков К.А., Рвачева А.В. и др. Особенности воспалительного процесса при различных формах легочной гипертензии. Кубанский научный медицинский вестник. 2010; 8 (122): 141–147.

12. Rubin L.J. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (10): 1308–1309. DOI: 10.1164/rccm.2208008.

13. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Итоги Европейского конгресса кардиологов 2015 года: новая версия рекомендаций по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал. 2015; (4): 3–10.

14. Kawut S.M., Horn E.M., Berekashvili K.K. et al. von Willebrand factor independently predicts long-term survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2005; 128 (4): 2355–2362. DOI: 10.1378/chest.128.4.2355.

15. Can M.M., Tanboğa I.H., Demircan H.C. et al. Enhanced hemostatic indices in patients with pulmonary arterial hypertension: An observational study. Thromb. Res. 2010; 126 (4): 280–282. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.06.020.

16. Galie` N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2015; 46 (4): 903–975. DOI: 10.1183/13993003.01032-2015.

17. Kawut S.M., Bagiella E., Lederer D.J. et al. Randomized clinical trial of aspirin and simvastatin for pulmonary arterial hypertension: ASA-STAT. Circulation. 2011; 123 (25): 2985–2993. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015693.

18. Chen C.C., Manning A.M. TGF-β1, IL-10 and IL-4 differentially modulate the cytokine-induced expression of IL-6 and IL-8 in human endothelial cells. Cytokine. 1996; 8 (1): 58–65. DOI: 10.1006/cyto.1995.0008.

19. Soon E., Holmes A.M., Treacy C.M. et al. Elevated levels of inflammatory cytokines predict survival in idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2010; 122 (9): 920–927. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.933762.

20. Zhao Q.H., Peng F.H., Wei H. et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic indicator in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am. J. Cardiol. 2012; 110 (3): 433–439. DOI: 10.1016/j.amjcard.2012.03.042.

21. Heresi G.A., Aytekin M., Newman J. et al. Plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (5): 661–668. DOI: 10.1164/rccm.201001-0007OC.

22. Larsen C.M., McCully R.B., Murphy J.G. et al. Usefulness of high-density lipoprotein cholesterol to predict survival in pulmonary arterial hypertension. Am. J. Cardiol. 2016; 118 (2): 292–297. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.04.028.

23. Taraseviciene-Stewart L., Scerbavicius R., Choe K.H. et al. Simvastatin causes endothelial cell apoptosis and attenuates severe pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2006; 291 (4): 668–676. DOI: 10.1152/ajplung.00491.2005.

24. Chen L., Nakano K., Kimura S. et al. Nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin into lungs ameliorates the development and induces regression of monocrotaline-induced pulmonary artery hypertension. Hypertension. 2011; 57 (2): 343–350. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157032.

25. Rysz-Górzynska M., Gluba-Brzózka A., Sahebkar A. et al. Efficacy of statin therapy in pulmonary arterial hypertension: A systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2016; 6: 30060. DOI: 10.1038/srep30060.

26. Holzhauser L., Hovnanians N., Eshtehardi P. et al. Statin therapy improves survival in patients with severe pulmonary hypertension: a propensity score matching study. Heart Vessels. 2017; 32 (8): 969–976. DOI: 10.1007/s00380-017-0957-8.