Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

Чувствительность к глюкокортикостероидам и гетерогенность ответа клеток in vitro у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких


https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-5-558-566

Полный текст:


Аннотация

Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) широко используются для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), однако их эффективность значительно различается. Целью настоящего исследования явилось определение подходов к выявлению пациентов с ХОБЛ, чувствительных и нечувствительных к ГКС, при использовании клеток легких и крови. Материалы и методы. В исследовании цитокин-секретирующей функции альвеолярных макрофагов (АМ) под влиянием ГКС приняли участие пациенты (n = 45), которым выполнялась бронхоскопия. АМ, выделенные из бронхоальвеолярной лаважной жидкости, культивировались с липополисахаридом и различными концентрациями дексаметазона (0,01–1 000 нМ). По истечении 1 суток собирались супернатанты, в них определялась концентрация интерлейкина (IL)-6, IL-8 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Для изучения особенностей взаимодействия ГКС и их рецепторов обследованы пациенты с ХОБЛ (n = 24), здоровые курильщики (n = 20) и здоровые некурящие (n = 20). Клетки крови культивировались с дексаметазоном, меченным флюоресцеинизотиоцианатом (FITC) и моноклональными антителами к поверхностным антигенам популяций лимфоцитов и моноцитов. Анализ интенсивности флюоресценции FITC-меченного дексаметазона в клетках крови проводился с использованием проточной цитометрии. Результаты. При использовании дексаметазона дозозависимо снижалась секреция IL-6, IL-8 и TNF-α АМ. Максимальное значение ингибирования продукции цитокинов АМ наблюдалось при концентрации дексаметазона 100 нМ, а наибольшая степень вариабельности ответа клеток – при 10 нМ. IL-8 был менее чувствителен к иГКС, чем IL-6 и TNF-α. При любой из используемых концентраций дексаметазон не ингибировал более чем на 50 % индуцированную продукцию IL-8 в АМ у 40 % пациентов с ХОБЛ, IL-6 – у 11,1 %, TNF-α – у 8,9 %. У курящих пациентов с ХОБЛ интенсивность флюоресценции FITC-меченного дексаметазона в популяциях лимфоцитов и моноцитах крови оказалась ниже, чем у курящих и некурящих здоровых. Связывание дексаметазона со своими рецепторами в клетках крови было выше у некурящих здоровых, чем у здоровых курильщиков. Заключение. ХОБЛ характеризуется существенной межиндивидуальной вариабельностью in vitro ответа АМ на ГКС. Ограниченное ингибирование синтеза IL-8 ГКС может способствовать поддержанию нейтрофильного типа воспаления при ХОБЛ. Для пациентов с ХОБЛ свойственно снижение способности ГКС-рецепторов связываться со своими лигандами в лимфоцитах и моноцитах крови.


Об авторах

А. Г. Кадушкин
Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет»
Беларусь

Кадушкин Алексей Геннадьевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологической химии

220116, Минск, пр. Дзержинского, 83



А. Д. Таганович
Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет»
Беларусь

Таганович Анатолий Дмитриевич – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой биологической химии

220116, Минск, пр. Дзержинского, 83



А. А. Арабей
Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет»
Беларусь

Арабей Анастасия Анатольевна – научный сотрудник научной группы «Стероиды» научно-исследовательской части

220116, Минск, пр. Дзержинского, 83



Л. М. Шишло
Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова»
Беларусь

Шишло Людмила Михайловна – кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник диагностического отдела с группой лучевой диагностики

223040, Минская обл., Минский р-н, агрогородок Лесной



А. П. Любецкая
Учреждение здравоохранения «Минская ордена Трудового Красного Знамени областная клиническая больница»
Беларусь

Любецкая Анна Петровна – врач-эндоскопист

223041, Минская обл., Минский р-н, агрогородок Лесной



Л. В. Алешкевич
Учреждение здравоохранения «Минская ордена Трудового Красного Знамени областная клиническая больница»
Беларусь

Алешкевич Лариса Васильевна – заведующая отделением аллергологии и пульмонологии

223041, Минская обл., Минский р-н, агрогородок Лесной



Список литературы

1. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 2006; 28 (3): 523–532. DOI: 10.1183/09031936.06.00124605.

2. Hogg J.C.,Chu F.,Utokaparch S. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350 (26): 2645–2653. DOI: 10.1056/NEJMoa032158.

3. Barnes P.J. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009; 41 (6): 631–638. DOI: 10.1165/rcmb.2009-0220TR.

4. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2016; 26 (6): 736–747. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747.

5. Calverley P.M.A., Tetzlaff K., Vogelmeier C. et al. Eosinophilia, frequent exacerbations, and steroid response in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (9): 1219–1221. DOI: 10.1164/rccm.201612-2525LE.

6. Price D., Yawn B., Brusselle G., Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim. Care Respir. J. 2013; 22 (1): 92–100. DOI: 10.4104/pcrj.2012.00092.

7. Rossios C., To Y., Osoata G. et al. Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition. Br. J. Pharmacol. 2012; 167 (4): 775–786. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01864.x.

8. Ratcliffe M.J., Dougall I.G. Comparison of the anti-inflammatory effects of cilomilast, budesonide and a p38 mitogen activated protein kinase inhibitor in COPD lung tissue macrophages. BMC. Pharmacol. Toxicol. 2012; (13):15. DOI: 10.1186/2050-6511-13-15.

9. Siddiqui S.H., Guasconi A., Vestbo J. et al. Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2015; 192 (4): 523–525. DOI: 10.1164/rccm.201502-0235LE.

10. Baughman R.P. Technical aspects of bronchoalveolar lavage: recommendations for a standard procedure. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2007; 28 (5): 475–485. DOI: 10.1055/s-2007-991520.

11. Van der Velden V.H. Glucocorticoids: mechanisms of action and antiinflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm. 1998; 7 (4): 229–237. DOI: 10.1080/09629359890910.

12. Oakley R.H., Jewell C.M., Yudt M.R. et al. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor beta isoform. Specificity and mechanisms of action. J. Biol. Chem. 1999; 274 (39): 27857–27866. DOI: 10.1074/jbc.274.39.27857.

13. Marwick J.A., Caramori G., Stevenson C.S. et al. Inhibition of PI3Kdelta restores glucocorticoid function in smoking-induced airway inflammation in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 179 (7): 542–548. DOI: 10.1164/rccm.200810-1570OC.

14. Khalaf R.M., Lea S.R., Metcalfe H.J. et al. Mechanisms of corticosteroid insensitivity in COPD alveolar macrophages exposed to NTHi. Respir. Res. 2017. (18): 61. DOI: 10.1186/s12931-017-0539-4.

15. Zeng M., Li Y., Jiang Y. et al. Local and systemic oxidative stress and glucocorticoid receptor levels in chronic obstructive pulmonary disease patients. Can. Respir. J. 2013; 20 (1): 35–41. DOI: 10.1155/2013/985382.

16. Esmailpour N., Högger P., Rabe K.F. et al. Distribution of inhaled fluticasone propionate between human lung tissue and serum in vivo. Eur. Respir. J. 1997; 10 (7): 1496–1499.

17. Higham A., Booth G., Lea S. et al. The effects of corticosteroids on COPD lung macrophages: a pooled analysis. Respir. Res. 2015; (16): 98. DOI: 10.1186/s12931-015-0260-0.

18. Khorasani N., Baker J., Johnson M. et al. Reversal of corticosteroid insensitivity by p38 MAPK inhibition in peripheral blood mononuclear cells from COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015; (10): 283–291. DOI: 10.2147/COPD.S72403.

19. Knobloch J., Hag H., Jungck D. et al. Resveratrol impairs the release of steroid-resistant cytokines from bacterial endotoxin-exposed alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2011; 109 (2): 138–143. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2011.00707.x.

20. Armstrong J., Harbron C., Lea S. et al. Synergistic effects of p38 mitogen-activated protein kinase inhibition with a corticosteroid in alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 338 (3): 732–740. DOI: 10.1124/jpet.111.180737.

21. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Картун Л.В. и др. Уровень цитокинов в плазме крови некурящих и курящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2013; (6): 27–32. DOI: 10.18093/0869-0189-2013-0-6-718-723.

22. Keatings V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes P.J. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153 (2): 530–534. DOI: 10.1164/ajrccm.153.2.8564092.

23. Soler N., Ewig S., Torres A. et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 1999; 14 (5): 1015–1022.

24. Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., Calverley P.M. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur. Respir. J. 2016; 47 (5): 1374–1382. DOI: 10.1183/13993003.01370-2015.

25. Tunçay E.A., Karakurt Z., Aksoy E. et al. Eosinophilic and non-eosinophilic COPD patients with chronic respiratory failure: neutrophil-to-lymphocyte ratio as an exacerbation marker. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; (12): 3361–3370. DOI: 10.2147/COPD.S147261.


Дополнительные файлы

Для цитирования: Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Арабей А.А., Шишло Л.М., Любецкая А.П., Алешкевич Л.В. Чувствительность к глюкокортикостероидам и гетерогенность ответа клеток in vitro у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.  Пульмонология. 2018;28(5):558-566. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-5-558-566

For citation: Kadushkin A.G., Taganovich A.D., Arabey A.A., Shishlo L.M., Lyubetskaya A.P., Aleshkevich L.V. Sensitivity to glucocorticosteroids and heterogeneity of in vitro cell response in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Russian Pulmonology. 2018;28(5):558-566. (In Russ.) https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-5-558-566

Просмотров: 113

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


ISSN 0869-0189 (Print)
ISSN 2541-9617 (Online)